準備感恩節的旅行，這是美國年度節假日到來的標誌，願各位讀者都會度過一個愉快的感恩節。在這個特殊的日子裏，我們都有許多人值得感恩。然而回想五年前的感恩節，那是美國的至暗時刻，盡管兩款優質疫苗為人類帶來了希望。
“活著真好”，這是文學城著名博主潤濤閻在去世前四天留下的四個字，當時正值2020年的感恩節期間。那時這四個字給了人們力量，也透著深深的無奈。
現在五年過去了，我們已經真正看清了不同政治製度在危機中的不同選擇；哪些製度能夠保護生命，哪些製度會讓人民付出沉重的代價，如今再次得到了鮮明的印證。疫情讓我徹底看透了獨裁製度的本質，因此我們需要由衷地說：“在自由的世界裏，活著真好”。
《今年感恩節要說的話：“活著真好” 》
文學城頭號作家潤濤閻在他去世的前四天，在地下室隔離時寫下“活著真好”這四個字。這應該是他寫了幾百萬字博文的最後祈禱語，現在變成了全世界被新冠折磨的人們的真實心理寫照。活著真好，等待春暖花開，迎接我們可以去世界各地旅行的日子的到來，今年取消的柏林之行明年是否能夠補上？
今天家裏的古董房是Full house, 不僅倆教授開車回來過節，他們家的貓Penny也首次到訪。看見Teddy後，Penny昨天躲在二樓的傭人單位不出來。從我錄的視頻看，麵對強權，Penny的反應可圈可點，利用自己的怒吼鎮著龐然大物。Teddy應該想到了自己被家貓Fluffy抓破鼻子的痛苦經曆，還是讓開了。
我在今年選舉時投了Teddy Roosevelt為美國總統，以我博文中的投票照片為證。有人在我博文後發出威脅警告，說要告我，因為我把動物填入了選票，為對白宮不尊的行為。太太投了Teddy Fluffy, 她企圖把狗貓都送入白宮，是不是罪更重？
《感恩一個村莊的人把我撫養成人》
雅美之途；2019-12-03 15:02:14
又逢美國的感恩時節，歐洲清教徒們感恩印第安人能夠接納他們，他們更感恩上帝為自己帶來的收獲。初抵陌生土地，他們至少半數度不過第一個冬天。
我需要感恩的人太多，給我生命的父母，我的智慧和勤勞的母親。更重要的是在困難條件下把我養大的所有親人，包括那位無固定職業的祖父和要求嚴厲的祖母，他們都是扁擔倒到地上，不認識是個“一”字的普通中國人。我對華夏女性充滿尊敬，她們比我們強得太多。
我在文章裏喜歡用“傳奇”來形容少見的人物，現在想想傳奇二字也應該用在我自己的身上。這種說法一點不誇張，成不成功隻是一個方麵。原因是在中美兩國的文化裏，很少有像我這樣在十八歲之前反複輾轉的人，我曾在湖北洪湖、前後數次的湖北天門、湖南長沙、四川的某些工地、十堰工地和兩次的武漢等地成長。
必須強調，那是中國在資訊特別是交通十分困難的年代，我還記得當年在船上幾天逆流而行從武漢經三峽去重慶的情景，船在狹窄到無處可走時才慢慢看見前方的水道，當時我隻有六歲。在工棚裏媽媽為我洗澡，我開始害羞，因為外麵都是人。她便告訴我，亮處看不見我們工棚裏的暗處，我不僅學到光學知識還知道社會感知的相對論，有位名牌大學畢業的媽媽真好。我幾次離死神並不遠，在天門趟水差點淹死，幸好有玩伴救我；在十堰工地，我的鞋陷入深泥中，自己差點被工程車撞到。
我是華夏親情文化的傳奇，我如生長在美國，不可能那樣被數不清的人關愛，這時想起我冤死的伯伯和問我寒暖的姑媽，我是被一個村莊撫養長大的孩子。雖然小時候過節時還是會盼望父母的到來，別人有，我憑什麽沒有？
我感恩我的成長經曆，她使我永遠需要明白，我要以微笑麵對人生。
我不能像別人那樣隨便耍脾氣不上學，我也需要捶石頭掙點小錢；為家裏水缸挑水；或者在眾人的討厭目光裏，去經過別人家的門前為自己的祖母倒排泄物。
我並不是從小特別懂事的人，我是達爾文適者生存的成功者，我懂得每份所得都需要努力。
我實在是會讀書也相當調皮搗蛋的人，沒少給我媽媽添麻煩。天門人是慶幸我的離開的，我是因為打架帶著石膏裏的斷骨重返武漢讀書的。
我的獨特經曆，使我幹很多人不會幹的事情，受很多人受不了的氣，現在也說很多人不敢說的話，這在某種程度上是我創造力的源泉。
我感恩當年眾親友借錢為我的美國遠行，以及我的那位美國老板為我買的一張飛往自由的單程機票。我很少會感謝什麽國家，我感恩那些向我伸出援手的人。
別人看我發言稱我在國內早就被打成了右派，我感恩我不擔心深夜蓋世太保會來敲我的古董房。
我最感恩的是我有機會遇見當年的女朋友，那位純的同濟女孩，在美國為我們家貢獻一雙優秀兒女。美國感恩說不完，今天隻感恩華夏。寫於2020年11月28日。
Moderna 疫苗的臨床試驗結果非常好。它們公布數據時，法國籍 CEO （Stephane Bancel）說，他成年後幾乎沒有哭過，而那一刻卻情不自禁落淚，這正是他對公司產品取得突破性成效的真實反應。我們也可以回憶，當大家在經曆疫情最艱難的時刻聽到這一消息時，心情無比激動。
那麽我們現在要問：既然後來大家都打了疫苗，為什麽仍然會有這麽多人感染？所謂“突破性感染”現象的出現，唯一的解釋是病毒的傳播指數顯著上升，而毒性相應下降。換句話說，病毒為了延續自身，在朝著促進群體免疫的方向進化。
《疫苗結果好到要哭：Moderna今天遞申請》
波士頓郊外的小生物技術公司Moderna今天向FDA遞交了緊急使用新冠疫苗的申請。這個生物科技公司在哈佛和MIT教授的大腦中孕育，原創性的科學發現來自賓大醫學院的匈牙利移民科學家和美國猶太醫生。
Moderna的Chief Medical Officer說，他在周六夜裏看見臨床試驗的結果後相當激動。他說：“這是我第一次讓我自己哭了起來“，他繼續說：“我們對改變大流行的趨勢充滿期待”。確實如此，正如我以前說過的：“屆時新冠病毒也會像天花、脊髓灰質炎、麻疹或乙肝病毒那樣，被人類最為有效的藥物疫苗所製服的”。
Moderna疫苗的有效性為94.1%，比以前說的95%要低些。具體情況是這樣的，在三萬多人的臨床試驗中，一半打生理鹽水，一半打疫苗，共有196人感染新冠病毒。揭盲的人數分布是185感染人在對照組，11人在疫苗組。根據聖路易斯大學感染科王墐醫生告訴我們的專業計算有效性的方式：1-11/185=94.1%。
但是30例重症感染病人全部出現在對照組，所以他們稱自己的疫苗擁有100%的能力防止感染者發展到重症。可以推測，那11位在疫苗組感染的人在疫苗所誘導的免疫力的協助下，始終維持在輕症的狀態，人類科技真是神奇。現在出現臨床試驗的倫理問題，我們看到疫苗如此有效，是否還應該讓對照組的一萬多人在沒有保護的情況下，去完成原計劃的二年完整的臨床試驗，讓他們甚至像這30人那樣發展成重症？這確實是個讓製藥公司和FDA都為難的問題。
我們都應該記住托尼的功勞，這疫苗的設計是複旦張永振教授在公布了序列後的幾天在他的NIH辦公室完成的。美國隻選擇最先進的科技，走前人沒有走過的路，豪情萬丈，這也是美國人性格的體現。
現在天朝又時興病毒起源陰謀論，以大牌媒體出來宣傳，還使用德國科學家科庫勒的話來佐證。
我們在幾個月前就從Cell文章中知道D614G為新冠病毒在意大利的突變，將蛋白質第614號位點的aspartate（天冬氨酸) 突變成了glycine（甘胺酸)。D614G是現在美國和西方流行的主要新冠病毒，但是原始株仍然來自WH。D614G突變使新冠病毒的傳播力度增加了3-8倍，也是在S蛋白區域，但是不會影響疫苗。
美國以前的病毒都可直接追溯到WH源頭，現在則是以從意大利的D614G為主體，所謂G突變型。因為它的超級傳播性代替了以前的來自天朝的病毒株。也就是一個氨基酸的突變，居然炒作成病毒與天朝無關，讓人匪夷所思。
訪談主持人這樣問德國病毒學家科庫勒：“但是病毒最初的確是來自武漢吧？”，科庫勒回應：“當然是來自中國，是從中國輸入到了意大利，在那裡發生了變異”。隨後科庫勒解釋，在檢測世界上約99.5％的新冠病毒基因序列後，可以說病毒從意大利北部傳到美國及歐洲其他地區，且都是在意大利出現的病毒變異體”。
懂得英文的人可看ZFD訪談主持人Markus Lanz與德國科學家Kekulé之間的對白，也就是上麵中文翻譯出來的話：“The virologist does not want to deny that the virus first appeared in Wuhan, however, and replies Markus Lanz ‘ Surprised demand: “Of course it comes from China. It was imported from China to Italy. ”Due to an unrecognized Corona infection In northern Italy, however, according to Kekulé, an optimized variant of the virus could develop here, which is significantly more infectious than the original Coronavirus from Wuhan.”
德國病毒學家說現在世界流行的主體病毒突變株來自意大利北部，這是對的，但是天朝媒體何苦自己加修飾語“並非武漢”？寫於2020年12月01日。
先說為什麽 mRNA 疫苗能夠成功。mRNA 的原理是讓體內細胞大量翻譯出外源抗原蛋白以刺激機體的免疫係統，但人體的免疫係統對自身以外的核酸極為敏感，如果直接遇到“天然”狀態的核酸，它們會立即將其排斥和降解。因此，未經修飾的 mRNA 一旦進入機體，很快就會被識別和清除。它們既不能合成蛋白，也不能產生抗體，這就是它過去一直無法應用mRNA的根本原因。
這個技術瓶頸最終被一位 30 多歲才來到美國的匈牙利博士後攻克，這是在新冠疫情中被廣泛傳頌的美麗傳奇故事。
Katie Kariko的早年經曆坎坷，開啟美國旅程前，他們將幾百美元的所有積蓄放在女兒的Teddy Bear絨熊娃娃裏麵。她先在費城的一所不知名的大學做博士後，輾轉到達賓大，又在 UPenn 做了多年博士後。她始終在美國沒有永久教授職位，隻是相當於研究助理教授的長期崗位，還很難拿到基金。
在這種情況下，Drew Weissman 賞識了她的技術與能力，招她進實驗室從而展開合作，最終他們發表了那篇後來為他們贏得諾貝爾獎的《Immunity》論文，這完全是一個典型的美國移民的奮鬥故事。這裏又必須說福奇醫生的另一個功勞，因為Drew Weissman 是在他的NIH實驗室完成的博士後訓練。
即使後來他們的成果逐漸被認可，賓大仍然遲遲不給她獨立職位，她最終不得不遠赴德國加入後來聞名世界的 BioNTech。據說她拿著德國 offer後 回去試探賓大給職位的可能性，賓大方麵根本不以為然，甚至還嘲笑她要去的那家公司“連個像樣的網站都沒有”。這正是美國移民家庭典型而又輝煌的成功故事，她也得了匈牙利裔丈夫的全力支持。Katie Kariko的女兒可能因為母親在賓大的身份享受校職工家屬的學費優惠，在賓大求學時還成為美國奧林匹克皮劃艇隊成員並獲得金牌。
Katie Kariko在技術上的關鍵突破在於對 mRNA分子進行修飾，例如加入甲基等化學修飾物，使其不再被體內作為外源核酸排斥。判斷這一策略有效的關鍵指標是基於 TLR 受體的反應，這一類受體是美國和法國科學家獨立發現的。說到這裏，也必須提到在耶魯Janeway實驗室克隆這些受體的那位來自前蘇聯烏茲別克斯坦的博士後：如今的耶魯教授與美國科學院院士 Ruslan Medzhitov，以及他同為知名免疫學者的日裔妻子。
這裏需要提及Charlie Janeway的高風亮節，當時Ruslan Medzhitov在全美各名校都拿到教職後，仍然覺得耶魯好，並且想留下來。耶魯當年有規定或默契，校內倆教授不能做相同的課題，主要是為了避免內部競爭。這時Janeway決定退出TLR領域，讓自己的博士後發展，隨後Ruslan Medzhitov也成為HHMI研究員。
但是TLR的諾獎是在Janeway去世之後，諾獎也沒有給Medzhitov。我想委員的主要考量是那開創性工作發生在他的博士後階段。這也引發了耶魯等校的教授聯名寫信給Nature，抗議諾獎委員會的不公正。我還聽過Medzhitov控訴那年獲諾獎的西南教授Bruce Beutler，聲稱Beutler為了自己的諾獎不惜更改Charlie Janeway的維基網頁。那次TLR諾獎特別狗血，法國組的Jules Hoffmann的Cell論文的第一作者曾經公開發表言論指責Hoffmann偷了自己的思想與工作。
《新冠mRNA疫苗：背後的英雄和他們的故事》
賓大醫學院教授Katalin Kariko和Drew Weissman。
美國輝瑞mRNA疫苗最近的好消息，讓我們把注意力都集中在土耳其裔德國夫婦所創辦的小生物技術公司BioNtech，以及他們對新冠mRNA疫苗的貢獻，他們無論從金錢和榮譽上都得到了豐厚的回報。BioNtech總裁Ugur Sahin的野心很足，他要將自己創辦的德國公司變成類似美國Amgen或Genentech這樣的生物科技公司。那他還有很長的路需要走，因為德國缺乏美國這種鼓勵創新的土壤。
實施這些mRNA疫苗是科學的應用階段，新冠疫苗將mRNA治療提前了好多年，BioNtech以前的mRNA技術是為了癌症治療的，做新冠幾乎他們連夜的轉向。他們長久的課題是通過生物信息學的努力找到與MHC結合的癌細胞抗原，然後通過mRNA去合成這些抗原，注入到機體希望產生抗癌免疫力，也就是所謂腫瘤疫苗的概念。
但是無論是癌症mRNA的治療也好，還是mRNA新冠疫苗也罷，它們都是需要很原始的科學創新才能推動的，而這些基礎原創性科學來源於美國常春藤盟校之一的賓大醫學院的Katalin Karikó 和Drew Weissman，一個匈牙利裔科學家和一個美國猶太醫生的工作。我們可以毫不誇張地說，他們奠定了mRNA疫苗的科學基礎，沒有他們的貢獻就沒有BioNtech和Moderna的mRNA疫苗。我在以前博文中隻提過一句這些背景就被讀者問及，當時沒有展開，今天過節在家可以花點時間多聊聊。
mRNA應用到大鼠裏在1990年就在威斯康辛大學通過實驗完成，而應用到體內表達蛋白質則可追溯到1992年，但是mRNA遭遇免疫排斥的挑戰始終困擾著科學家。
我們可以追查到他們在2005年的革命性的Immunity論文，當時50歲的Katalin Kariko作為第一作者，Weissman為資深作者。為了便於大家閱讀理解，我特別對有意義的部分標出了紅線。為避免機體的免疫排斥反應，他們在轉錄過程中加入堿基甲基化或其他修飾後的核苷酸，然後測試發現mRNA的免疫原性消失了，這些稍微修飾的mRNA不能刺激機體產生細胞因子和活化樹突狀細胞。這是人類第一次實現了注射mRNA不刺激免疫反應而遭遇排斥的後果，這是所有mRNA治療和mRNA疫苗的起點。
她們做這個實驗的前提是，如果DNA含有沒有甲基化的堿基能夠刺激機體的TLR9受體產生免疫反應，但是如果DNA被甲基化了它就不能刺激機體產生抗體。眾多科學家包括我涉及的工作在內，認為TLR9的缺陷與自身免疫性疾病相關。她們也知道雙鏈和單鏈RNA分別能活化TLR3和TLR7，以此自然想到將mRNA人為地甲基化能夠防止它們被免疫係統排斥掉。這裏又出現了進化壓力在人體免疫中的效應，因為人體自身RNA的甲基化程度比細菌的RNA要高十倍，這樣TLR便有效地擁有二個生物學功能：有效地幫助免疫係統識別那些低甲基化的細菌，對自己身體內的高甲基化的RNA則無反應，這樣可以避免自身免疫性疾病的產生。
Katalin Kariko在30歲才從匈牙利到美國尋求職業的機會，帶著幼年的女兒，也像我們當年那樣隻有幾百塊錢來美國打天下。這女兒後來也讀了賓大，參加賓大的皮滑艇隊，並且代表美國得過北京和倫敦奧運會的兩枚金牌。Kariko在美國的首站是費城的Temple大學，後來轉到了賓大。當時她在賓大的教授職位不能提升，因為拿不到資助，老公在匈牙利的簽證也成問題，自己好像還有癌症問題。她完全拿不到資助，這種情況在美國名牌大學所麵臨的隻有兩個命運，要麽離開，要麽降職，她選擇了後者。她很幸運的是找到與猶太醫生Drew Weissman合作的機會，醫生科學家往往比較容易弄到研究經費，但是Weissman對她的課題感興趣。
他們後麵還有係列文章研究這些修佈的mRNA在體內的命運，發現它們不能刺激機體產生細胞因子等免疫反應外，這些mRNA在進入機體後仍然保留合成蛋白質的功能。當然後麵也有人應用HPLC等別的方法以避免mRNA的免疫原性。Moderna公司的創辦人哈佛教授Derrick Rossi稱Katalin Kariko和Drew Weissman應該分享諾貝爾化學獎，Rossi被這個工作折服的最重要的原因是他應用修佈後的RNA能夠使體細胞重新編程為幹細胞，這也是他和Tim Springer，Ken Chien和Robert Langer共同創辦Moderna的原始動機。Rossi最後被排擠出了Moderna，這故事有點複雜，我們這裏從略，喬布什也有被蘋果踢出去的經曆。雖然Katalin Kariko現在是德國BioNtech的SVP，但是別忘了這玩意是在美國發明的，她在賓大的25年時光還為女兒收獲兩枚奧運會金牌創造了條件。
免疫係統有DNA和RNA的識別感應器，授予過諾貝爾獎的TLR為其中之一，Kariko和Weissman在文中正是應用的TLR識別外源性mRNA的功能。Toll-like receptors (TLRs)作為受體能識別機體的構建磚塊，像核酸片段和小脂質成份，從這些小磚塊進而識別誰是外源或內源的，為免疫係統預警或誘發免疫反應。這個在學術上叫pattern-recognizing receptors, 為耶魯教授Charlie Janeway 從腦袋裏想出來的，他認為人體中存在固有的這些受體隨時準備迎接這些廣泛的外源性抗原，後來他們共同發現了TLRs。生物醫學不像物理學那樣存在理論生物學，如果有的話，Charlie Janeway就是罕見的一位。生物醫學的任何事情都必須有牢固可靠的證據，但是Janeway在1989年的冷泉港評述論文中，硬是假設出了免疫係統擁有識別內外源Patterns的蛋白，像Paul Ehrlich創立抗體側鏈學說那般，堪稱天才。
Janeway為哈佛畢業生，出身於醫學世家。他當時從NIH完成受訓後專選耶魯去做教授，因為他覺得那裏的免疫學薄弱，現在耶魯與哈佛和聖路易斯華大列為美國最厲害的三大免疫學重鎮。十分可惜的是，Charlie Janeway於2003年在60歲的事業黃金時段英年早逝。如果他活到頒發TLR諾貝爾獎的2011年，諾貝爾委員會再怎麽也不會錯過他的。
這裏簡單談談為什麽耶魯大牌免疫學教授Ruslan Metzhitov與TLR的諾貝爾獎無緣？為什麽諾貝爾獎公布後引來耶魯眾多世界級別的免疫學家聯合署名在Nature發表文章抗議？
與TLR相關的現象是在與德國交界的法國Strasbourg發現的，Jules Hoffmann實驗室。Strasbourg為德國名字的法國城市，從中可以看出法國和普魯士多次在此城市上的易手，現在為歐盟的議會所在地。雖然後來那篇1996年的Cell論文的第一作者出來公開翻臉，稱Hoffman僅是實驗室的老板，他其實沒有太多的貢獻。他們發現果蠅中的有些Toll突變型特別容易被細菌和真菌感染，所以他們推測Toll可能與固有的免疫防禦功能有關。Toll這個專業單詞來自一位德國女性諾貝爾獎胚胎學家，為德文裏驚歎的意思。
Ruslan Metzhitov來自前蘇聯加盟共和國烏茲別克，他在莫斯科讀博士時就受到了Janeway文章的鼓舞。當時他在莫斯科大學的所在係每月的預算隻有$20美元。在1990年，Ruslan仍然使用400位教職員工和學生共享的電郵係統與Janeway通訊，為了節約經費，每人隻能寫300個字。Ruslan Metzhitov麵對的挑戰遠勝過我們當時的中國，當時隻有蘇聯國家自然科學院有原版的Nature和Science, 每期傳閱後回圖書館都被磨損得厲害。他們還不讓普通人員隨便進入外文圖書館，Ruslan隻有靠嘴甜才能混進去。當時他為了複印Janeway的文章，耗去他每月二美元生活費用的一半，這就是我通常說的對科學的Passion。
Janeway跟太太說：“有位十分聰明的俄羅斯人想入我的實驗室”，他太太開始完全不相信這種可能性的存在。Ruslan最終抵達美國，他在UCSD短暫停留後前往耶魯。受Janeway假設的鼓舞，Metzhitov和Janeway在1997年在Nature上發現了首個Toll-like receptor-TLR4, 他們後續還克隆了好幾種TLRs。Janeway去世後，Metzhitov是世界範圍內在TLR領域貢獻最大的科學家。
西南醫學中心的Bruce Beutler在1998年的Science文章中發現，TLR4就是我們熟知的革蘭氏陰性細菌的細胞壁上存在的內毒素（LPS）的受體。他們在動物實驗中非常漂亮地證明，TLR4缺陷的老鼠能夠扺抗大劑量LPS誘導的休克。LPS為一種脂多糖，因為它是強大的免疫刺激劑而讓做生物藥物的人經常頭痛。
在TLR諾貝爾獎頒發的2011年, Ruslan Metzhitov早己不是博後，而是HHMI研究員和耶魯教授，譽滿全球的免疫學家。當然Ruslan與Janeway發現係列TLRs時還隻是博後，這裏可看我以前提出的導師與學生分享諾貝爾獎的三項原則之一：應該是隻有自己研究組的原創，沒有來自外校的競爭。這裏Ruslan Metzhitov的氣憤可想而知，他曾經在一個報告會議上控訴，有人為了榮譽甚至不惜更改Charlie Janeway的Wiki網頁，這是不點名的指控Bruce Beutler。耶魯與西南兩邊基本鬧翻了，TLR4是耶魯人發現的，西南人發現它是LPS的受體，誰重誰輕大家自己看吧。
Ruslan的妻子是日裔美國院士Akiko Iwasaki，現在病毒免疫領域如日中天的人物。前不久北大羅金才教授領導的研究組發表的關於腦淋巴係統與癌症關係的論文，與Akiko Iwasaki形成了直接的競爭，相互重複了各自的結果。
那次諾貝爾獎如果僅授予TLR會最公平，讓Jules Hoffmann，Ruslan Metzhitov和Bruce Beutler分享，應該皆大歡喜。但是諾貝爾委員會硬要在那年加入發現DC的Ralph Steinman, 這位洛克菲勒教授在頒獎前三天去世了。他的發現也是在博後期間完成的，更老的猶太導師早就去世幾十年了。Steinman是阿肯森在麻省總院時的總住院生，阿肯森的直接上級醫生，他們一起結伴訪問過日本，Steinman也是神童Bruce Beutler的博後導師。
總之，2011年的諾貝爾醫學獎充滿傳奇，法國和美國的研究組都出現了指名道姓的發現權之爭。諾貝爾獎也開創了授予去世者的先例，他們是否應該為牛頓、伽利略和達爾文補發諾貝爾獎呢？
mRNA的根基是在美國奠定的，通過純的科學興趣所驅動，當然需要匈牙利裔科學家的頑強和烏茲別克裔科學家的智慧。造就這些科學創造的主要原因是因為美國自由的研究環境，這是很多世界大國無法企及的東西。你如果禁固了人們的思想，就別奢望什麽科學的創造。美國仍然像一塊磁鐵石般，吸引著來自世界各個角落的才子佳人。
Katalin Kariko和Drew Weissman的那篇革命性的Immunity文章，第一作者是唯一的通訊作者。
順時針的四位與mRNA疫苗相關的科學家：Katalin Kariko, Derrick Rossi, Ozlem Tureci, and Ugur Sahin。照片來自波士頓環球報。
Katalin Kariko, 她的丈夫和他們的女兒Susan Francia。匈牙利移民代表美國參加奧運會奪取金牌。
Charlie Janeway和他的第二任妻子免疫學家Kim Bottomly，以及年輕時的Ruslan Metzhitov。Charlie回憶自己因為工作而忽視了第一段婚姻，Kim Bottomly後來離開耶魯免疫係去衛斯理學院做院長, 她和Janeway所生的三個女兒全部是MD。
Ruslan Metzhitov和他的日裔太太Akiko Iwasaki，他們育有兩個女兒。Metzhitov來自前蘇聯的加盟共和國烏茲別克的Tashkent，找到日裔妻子多少為他帶回一些西亞或中亞的文化。寫於2020年12月04日。
這裏談到一個非常重要的概念：病毒侵入機體後，機體會對其作出反應，而病毒與宿主免疫係統之間就會產生持續的相互作用。免疫係統試圖消滅病毒，而病毒則會想方設法逃避免疫的攻擊。這種“攻防”關係正是達爾文在19世紀提出的適應性思想在微觀世界中的體現。他作為自然學家隨大英帝國的探索船，在南美和中美的考察中觀察到了生物對環境壓力的適應。
然而很多人對達爾文理論存在嚴重誤解，包括一些訓練不足的科學家，這與他們加入反疫苗的隊伍一脈相承。他們死盯著所謂“猿變成人”或“所有生物源於單細胞”之類的概念，以為達爾文的理論很粗糙。事實上，達爾文自己根本沒有說過猿變人，他都懶得與外界頻繁解釋。
達爾文時代根本沒有細胞生物學，也沒有分子遺傳學。他真正的貢獻在於這三點核心思想：第一，生物會在選擇壓力下不斷發生變化，這就是自然選擇。第二，生物在變異後，如果某些變異能帶來生存優勢，就會被保留下來。第三，優勢變異要想固定下來，就必須通過遺傳得以延續。
這三個關鍵點是我在高中和大學階段自學《物種起源》和進化論時自己總結出來的，而不是老師教的。達爾文的偉大就在於：他在沒有現代生物學工具的情況下，僅憑觀察就抓住了自然選擇、變異和遺傳這三個現代生物學的核心。P3
英國當時的社會資源也成就了他，這位富家子弟能夠擁有遠赴海外考察和采集標本的機會。達爾文也不負眾望，從海外回到英國後在自家豪宅裏從事研究，最終寫成了《物種起源》這部巨著。這樣的國家與社會氛圍令人歎服，達爾文是生物與自然哲學領域裏可以與牛頓同輝的人物，那趟慢長的探險旅行僅帶上達爾文就值了。有時候麵對免疫分子的三維蛋白質結構的變化，我都能感受到達爾文那雙智慧的眼睛。
理解達爾文思想後，再看華大前病理係主任 Skip Virgin 在 MIT的報告就很容易理解了。他講的也是同一件事：病毒進入機體後如何變異與如何逃避免疫係統，而免疫係統又如何調整策略進行反擊。在這種持續的博弈中，我們可以進一步理解“免疫支配性”（也稱免疫顯性）這一概念，這是研究病原體與宿主相互作用的極好切入點。這裏我就不展開了，有興趣的讀者可以繼續閱讀這篇文章。
《新冠病毒與人體抗體的博弈》
聖路易斯華大前病理與免疫係主任Skip Virgin被MIT邀請去給學生講課，他的報告一向精彩，感興趣的朋友可以去看，MIT將整個課程放網上了。給我提供這個消息的華大教授，自己是MIT的本科畢業生，戲稱他現在進不了MIT。Skip在講課開始時說，他感謝MIT邀請對街的畢業生來講座，因為他的本科、MD/PhD和住院都是在哈佛完成的，他現在是Vir公司的SVP。
可看博文中Skip使用的一張幻燈片，我借用來再談談我以前說過的immunodominance現象。他講解他們剛發表的一篇Cell, 測試新冠病人產生的各類抗體，這些IgG抗體的平均半衰期為49天。他們可以通過結構生物學特別是冷凍電鏡定位新冠病人產生的抗體所結合的病毒蛋白的區域，所謂高清晰度的血清學，精準程度令人讚歎。他們將病人分成無症狀、有症狀和住院病人的不同組別，越重的病人產生的抗體越多。無症狀者產生很少的抗體，這個可能與他們測定的時間有關，因為病毒已經被控製，已經不需要持續產生了，免疫係統有套感應或刹車係統。
他們發現人體產生對S蛋白的位點1a和1b的抗體比其他位點的抗體多很多，Y軸是不同病人血清中含有的對這些位點的抗體的百分比。這就是我以前談過的immunodominance 現象，我現將它翻譯成“免疫支配性”。可貴的是機體對新冠的免疫支配性抗體的產生，恰好是針對的新冠病毒S蛋白與受體的結合區域，這對於治療抗體和疫苗的設計都是至關重要的。免疫支配性現象不僅存在於病毒，為機體麵向所有複合和混雜的抗原所產生的一個現象，包括對複雜的腫瘤抗原。
人體對新冠病毒的這種免疫支配性是好還是壞，這是可以討論的話題。在我看來現在當然是對機體有利的，Skip認為現在還沒有到說它的可能的不利方麵的時候。在選擇壓力下，病毒為了生存是會變異的，比方說流感病毒恰好是在刺激機體產生中和抗體的區域變異，所以我們每年都需要打新的流感疫苗。
病毒通過各種途經變化從而避開免疫攻擊，這種現象被稱為免疫逃逸。Skip的研究組剛發現了一個有意義的新冠病毒的免疫逃逸的突變，文章在網上可以看到，不久就應該在重要雜誌登出。他專門有張幻燈列出他們今年的好幾篇Nature和Cell，聲稱公司也可以貢獻智力創新。他進爾這樣大膽假設，如果新冠病毒麵對更大的選擇壓力，例如95%有效的疫苗和大量的治療性抗體，當人體被誘導產生或外源輸入的抗體或淋巴細胞將新冠病毒逼到生死存亡的懸崖邊時，新冠病毒就可能突變。他這似乎說得有道理，但是他這個說法可能是錯誤的。因為這不能解釋人類造成的天花的絕跡，以及人類對脊髓灰質炎、麻疹或乙肝病毒的控製。
可參考我以前講述的immunodominance: “這裏讓我談談immunodominance的概念，我暫時不去翻譯(現在我翻譯成免疫支配性)。這是指機體在麵對混和性多種抗原的刺激時，隻產生極少數（甚至1-2種）高親和力的抗體，能夠刺激產生高親和力抗體的抗原被稱dominant epitope (現翻成支配性抗原決定簇)。機體產生的其他抗體都是低親和力的抗體，這個現象很有趣，但是機理不明，這與機體的能與抗原結合的B細胞受體和MHC分子有關。現在不能肯定中和抗體都是支配性抗原決定簇刺激產生的，擁有強免疫抵抗力的人們恐怕能產生高親和力的中和抗體，這還真是因人而異。然而從病毒的生存角色去思考，病毒所期望的則正好相反，高親和力的非中和抗體有利於它們的存活與進化。這就是使用混和抗原製備滅活疫苗所麵臨的挑戰，因為不能注射純的中和抗原，機體產生什麽樣的親和力抗體就隻有聽天由命了。而mRNA疫苗厲害的是，mRNA在體內隻編碼新冠病毒S蛋白的受體結合區域，刺激產生的抗體純得不得了”。
注明：建議國內的生物醫學書籍不要翻譯英文專業術語，外人的創造很難翻譯。自己如果有創意，可以出中文讓老外翻成英文。不過如果免疫學教科書仍然要翻譯，不妨嚐試我的這些翻譯，注明引用就行：immunodominance，免疫支配性；dominant epitope ，支配性抗原決定簇。
還有十幾天，我們就可以打疫苗了。聖路易斯華大醫學院已經確定了給自己的職工注射新冠mRNA疫苗的時間，定在12月17-30日。還有不到兩個星期的等待時間，就會至少在部分人群中逐漸築起免疫牆。
具體什麽人能打還不清楚，但是校方希望能給所有願意打的人最終接種疫苗。這是內科主任給大家的郵件：“We will ultimately get all WUSM and BJC employees who want COVID vaccine, vaccinated”。從她這英文表述，還是存在先後順序的。
她重申新冠疫苗是安全的，並且高度有效。我是科學的信徒，輪到我打時我就會去打。
內科主任正在召集能夠給大家進行肌肉注射的自願者，凡是擁有醫生或護士執照的人都歡迎，看來會有海量的人需要接種。或許醫學院職工屬於優先接種疫苗的人群，因為經常接觸病人，但是原則上應該是臨床的醫護人員、老年人和有基礎疾病的人優先。
華大從12月17-30日的時間段，共安排八天的時間打疫苗，每天需要50-75位實施注射的誌願者幫忙。以每人注射30人計算：8 X 75 X 30 =18,000。華大醫學院的包括醫院係統在內擁有大約2.5萬職工，考慮到有些人不願意打，所以初步推測他們是在為全院職工打疫苗做準備。
FDA定在12月10日審議輝瑞的疫苗申請，估計會很快批準，然後聖路易斯就可以開打了，exciting!
這是內科主任的郵件：
TO: DOM Faculty, Fellows and Housestaff
BJC and WUSM anticipate arrival of thousands of COVID vaccine doses in mid-December. This is good news. The Moderna and Pfizer COVID Vaccines are safe and highly effective. WUSM will help with employee vaccination efforts by staffing some of the employee COVID vaccination sites from December 17-30.
Every department is being asked to contribute people to help vaccinate WUSM and BJC employees. Any WUSM MA, RN, LPN, NP, PA, MD or DO with a MO license is able to volunteer. Volunteers will give COID vaccines by an intramuscular injection. Research nurses, patient safety nurses, medical assistants, etc., faculty, fellows and housestaff can all volunteer to help give COVID vaccines to WUSM and BJC employees.
I am asking for volunteers to help at one of the BJC COVID vaccination sites in the St. Louis MSA for a full day (usual business hours). I anticipate that the majority of our volunteers will work at the academic campus or BJWCH, but this is dependent on a variety of issues related to vaccine storage and distribution. We will ultimately get all WUSM and BJC employees who want COVID vaccine, vaccinated.
Volunteers are needed on the following dates:
Dec 17 (Thurs); Dec 19 (Friday); Dec 21 (Mon); Dec 22 (Tues); Dec 23 (Wed); Dec 28 (Mon); Dec 29 (Tue); Dec 30 (Wed)
We will need 50-75 individuals per day. Individuals don’t have to do more than 1 day. Volunteers will sign up online. There are two links -- one to sign up and one to use if you need to cancel at a later date:
To volunteer: https://veoci.com/v/p/form/as2j9ky7b8bx
To cancel: https://veoci.com/v/p/form/batazjpmcka5
More specific information will be coming soon. We are going to get through this together. Please stay safe.
Thank you for incredible dedication and service. I am very grateful for your help.
以前華大的Barnes Jewish醫院每天住院病人30左右，今天是145。寫於2020年12月06日。
現在五年過去了，在一切基本平靜下來後，我們可以回頭談談在此疫情中所看到的一些社會現象。疫情加深了我們對美國聯邦和州政府各自擁有獨立權力的理解，這幾乎是理解美國政治操作的根本。但是大流行讓我們體會最深的，就是全球範圍內反疫苗和反科學的謠言。這種現象幾乎不分國家：從歐洲到美國，再到中國，都充斥著關於疫苗的陰謀論，例如中國可以政府的形式對美國優質疫苗進行攻擊。
當時麵對這些謠言，我寫了這篇文章，主要解釋為什麽 mRNA 疫苗不會致癌和也極不可能造成流產的科學原因和機製。從科學角度理解其實並不複雜：mRNA 疫苗隻是一段短鏈 RNA，本身沒有逆轉錄酶或整合酶，無法整合進人體基因組。但有一個“硬點”常被陰謀論者利用——如果有人恰好同時感染逆轉錄病毒（如HIV），體內有整合酶，那麽 mRNA 是否可能被整合？五年過去了，全球接種數十億劑 mRNA 疫苗，我們也沒有看到癌症發病率有任何的明顯上升。
另一個曾造成恐慌的謠言是：mRNA 疫苗會增加流產率。當時不少家庭都擔心這一點，我們家的孫輩就是在那個時期出生的，我們全家也都接種了mRNA疫苗。但從目前的流行病學研究看，疫苗並未對人類生殖係統造成任何嚴重影響。
這些謠言或陰謀論，在英文裏叫 misinformation或conspiracy theory, 有時可以達到攪渾水的程度。借助現代手機通信和各類社交媒體，它們的傳播迅速，有時甚至壓過了真正的科學事實。陰謀論往往被說得繪聲繪色，而公眾缺乏專業知識，在頭銜加持與包裝和偽邏輯的影響下很容易被誤導。這正是疫情期間暴露出的現代社會麵臨的一個重大挑戰。
《對新冠疫苗的兩個擔憂：致癌和流產》
反智主義和陰謀論普遍存在於全世界，在疫苗上這對孿生兄弟表現得格外明顯。
根據近期的民調，美國至今還有大約40%的民眾不願意打新冠疫苗，認為與自己的信仰不符。在50年代創辦於美國東海岸的Scientology，這個幾乎是迷信的宗教不相信現代醫學，隻相他們的大學都沒畢業的創始人的“Dianetics”巫術。 著名好萊塢影星Tom Cruz就是它的信徒，JCI曾發表專文譴責他利用名星效應的反科學行為。
與西方國家不同的是，天朝盛產陰謀論，見到事實也不回頭的那種。這裏主要是文化的原因造成的，受教育程度不夠，資迅也不發達，陰謀論也為封閉社會攻擊自由世界提供了有力的武器。
讓我們先談談美國的新冠mRNA疫苗是不是轉基因？天朝那位賣板藍根的“科學家”最近開始操美國和世界人民的心了，他稱“輝瑞疫苗實驗結果遠遠不夠，並稱保護率不是唯一指標“，他最為擔心的是輝瑞疫苗的安全性問題。網上則進一步跟進說，輝瑞mRNA疫苗就是一種通過轉基因技術生產的轉基因疫苗，打入人體後可能導致包括癌症等不堪設想的嚴重後果，這個擔心使朋友都來問我。
我們知道Francis Crick奠定的生物信息流的中心法則是，人體的生命指令是從DNA到RNA再到蛋白質。世界上既有DNA病毒又有RNA病毒，如果是DNA病毒則需轉錄到RNA才能去翻譯蛋白質，RNA病毒則可直接編輯蛋白質。但是有一種RNA病毒叫逆轉錄病毒，它們能夠通過David Baltimore和Howard Temin發現的逆轉錄酶從RNA合成DNA，再由DNA去指導合成蛋白質。這裏逆轉錄病毒有一個獨特的功能，就是能夠通過自己的整合酶（integrase）將自己合成的DNA整合到人體的基因組中，整合酶具有識別機體基因組中容易讓病毒DNA插入的區域。現在發現人體在漫長的進化過程中，在自己的基因組裏都擁有這些逆轉錄病毒的DNA片段，有些可能還有生物功能，人體什麽都可以就地應用。
我們知道DNA整合過程涉及到一套精細的酶反應，這裏整合酶是整合所必須的，而整合酶來源於病毒而不是機體。整合不僅限於HIV等逆轉錄病毒，乙肝或HPV等DNA病毒，它們都有可能將自己的DNA整合到機體的基因組中，導致相應的癌症。輝瑞的疫苗僅是一段mRNA，沒有病毒，自然就沒有整合酶，所以不能整合到人體的基因組中，這個與逆轉錄病毒很不一樣。況且逆轉錄是通過RNA而不是mRNA, 所以這個整合就更無從說起了。這幾乎可以排除，即使感染了逆轉錄病毒的病人接種mRNA疫苗的整合可能。這些分析使我們看到，mRNA疫苗與使用病毒載體的疫苗很不一樣，雖然實驗證明腺病毒載體也不能整合到人體。
天朝那幫聲稱轉基因是生物武器的人可以消停了，美國的FDA是全世界的金字招牌，他們非常小心才會批準藥物上市的，特別是對應用到正常人的疫苗，應該是十分慎重。
現在好了，美國和西方國家開始全麵接種“轉基因”。美國人先吃滿超市的轉基因食物，現在又將開打“轉基因”疫苗，正在走向自我滅亡的道路上。
再來說說新冠疫苗是否會造成婦女流產和不孕？在12月1日，輝瑞的前部門經理Michael Yeadon博士和德國資深醫生Wolfgang Wodarg向歐洲醫學機構送信，希望終止輝瑞疫苗的臨床試驗和隨後的大規模接種，因為他們認為mRNA疫苗能夠導致婦女不孕和流產。這事讓我想起幾十年前的一位伯克利德國裔教授，他因為否定HIV是艾滋病的病原而與全世界的科學界鬧翻，教授位置也弄丟了。德國人有的時候確實是隻要主義真，擁有產生馬丁·路德的土壤。
這裏別的不說，那位輝瑞的人據說大約在十年前就離開了，他們都說過不少不靠譜的話，這裏純粹從科學上考慮，他們的觀點都沒有什麽科學根據。
他們原始的爭辯點是用於疫苗的mRNA所編碼的新冠中和抗原的S蛋白，與人體胎盤形成有關的蛋白syncytin-1可能擁有同源性，所以疫苗產生的中和抗體除了打擊新冠病毒外，也會攻擊人體的早期胎盤，從而導致流產或不孕。
這是沒有任何證據的推測，隻能是個推測而己，現在連同源性都難說。有人分析S蛋白和syncytin-1隻有6-9個氨基酸的同源性，有研究認為要造成交叉免疫反應的氨基酸同源性需要至少50個氨基酸，那是需要依賴或不依賴T細胞的B細胞反應的。如果做深層生物信息學分析，S蛋白恐怕與很多蛋白質擁有6-9氨基酸的同源性。同源性隻是一個方麵，蛋白還需要折疊fold好才能產生抗原性。
我做過一篇Immunity共同一作的論文，就是關於生殖免疫的。我們將補體調節蛋白踢除後，免疫係統開始攻擊胎盤，血供斷，胚胎死。但願我還能說點胚胎發育，希望不出錯。受精卵分裂產生的trophoblast 形成胎盤的syncytiotrophoblast(SCT) ，能夠侵入子宮內膜形成胎兒血供，並且構建胚胎與母體血液循環的直接交流係統。有一個不可想像的發現，SCT為融合的巨大細胞，它們的產生還可能跟逆轉錄病毒的感染相關。SCT也表達syncytin-1和分泌激素，支持胚胎與母體的良性互動。這些激素特別是孕酮（Progesterone）能夠穩定子宮內膜，避免子宮內膜的同期性脫落，像女性月經那樣。這裏有個類比，新冠的S蛋白也涉及膜融合，那是通過細胞膜上的ACE2受體完成的。自身免疫性抗磷脂綜合症（antiphospholipid syndrome, aPS)和係統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE)，都是因為免疫係統攻擊了trophoblast細胞，從而導致的流產。
現在好像沒有推薦早期孕婦打新冠疫苗，輝瑞的疫苗也隻說給16歲以上的人注射。自然狀態的新冠感染沒有造成流產的報道，懷孕時感染新冠的臨床症狀會重些，但是應該不是因為交叉同源性所造成的免疫係統對胎盤的攻擊。
輝瑞mRNA疫苗是非常特異的，實戰疫苗是針對整個S蛋白的，雖然不能100%排除交叉反應可能導致的自身免疫攻擊。如果S蛋白與其他身體蛋白有同源性，都會導致對自身組織細胞的免疫攻擊，那麽臨床三期試驗應該有所查覺。現在輝瑞和Moderna兩個公司加起來超過了5萬人正在參與三期臨床，都沒有發現不能忍受的副作用。我們也可以觀察疫苗使用後的四期臨床，看是否應該調整。
但是從昨天輝瑞公布給外部專家評審的數據，輝瑞疫苗的副作用還是不容忽視的：55%頭痛，38%肌肉痛，31% chills, 14%發燒。還有四例可以自癒的麵癱，Bell’s palsy。輝瑞會在12月10日麵對FDA外麵專家顧問團，他們已經在網上公布了共有53頁的報告，應該是精簡數據。FDA內部專家已經批準，經內部和傳部專家同時審核後，FDA才會正式同意緊急在美國範圍內使用。
早期孕婦不使用疫苗恐怕是廣泛的醫生意見，不希望在母嬰適應階段再加上免疫反應的刺激。因為在我看來，懷孕本身就是一個強烈的免疫排斥反應，早孕反應就是母親試圖將老爸的那一半基因幹掉的企圖與過程。隻是沒有成功而己，她們是不想背一輩子的包袱的。
我以前講過一個笑話，我們的二個孩子，一個在中國出生，一個在美國出生。妻子在美國生產孩子時，丈夫是可以進產房的，在中國則不允許。有時產科醫生還讓入產房的丈夫剪臍帶，我沒有剪。剪臍帶的丈夫可能會說，你小子喝了你媽10個月的血，這一刀下去後，你現在開始喝我的血了。我承諾把你養大，直到18歲，也就是你會喝我18年的血。可是父母辛苦把兒子或女兒養到18歲讀大學後，萬萬沒想到的是，突然發現他們喝血的速度辦快了。因為現在讀耶魯或華大都是網上付款，手指按鼠標8萬美元就消失了。寫於2020年12月09日。
