《自然結構與分子生物學》雜誌發表的一項研究首次證明，一種已獲準用於醫療的藥物可以穩定幾乎所有人類蛋白質的突變版本，無論突變位於序列的哪個位置。
研究人員設計了七千種加壓素 V2 受體 (V2R)，這種受體對於正常的腎功能至關重要，他們在實驗室中創造了所有可能的突變變體。
V2R 的錯誤突變會阻止腎細胞對激素加壓素做出反應，導致無法濃縮尿液並引起過度口渴和大量稀釋尿液，從而引起腎性尿崩症 (NDI)，也稱為精氨酸加壓素抵抗，這是一種罕見的疾病，大約每 25,000 人中就有 1 人患有此病。
當他們進行進一步實驗，專門觀察患者身上觀察到的突變時，他們發現，臨床批準用於治療其他腎髒疾病的口服藥物托伐普坦，可使 87% 不穩定突變（69 種已知致病突變中的 60 種，以及 965 種預測致病突變中的 835 種）的受體水平恢複到接近正常水平。
“在細胞內部，V2R 會通過一個嚴格管理的交通係統進行傳輸。突變會導致堵塞，因此 V2R 無法到達細胞表麵。托伐普坦能夠穩定受體足夠長的時間，以便細胞的質量控製係統能夠讓它順利通過，”該研究的第一作者、巴塞羅那基因組調控中心 (CRG) 的博士後研究員 Taylor Mighell 博士解釋道。
該研究小組此前已證明，大多數突變會通過改變蛋白質的穩定性來影響其功能，使整個結構比正常情況更加不穩定。
根據該研究的作者，托伐普坦無論突變位於何處都能發揮作用，因為蛋白質會在折疊和非折疊形式之間切換。大多數V2R突變使非折疊形式的可能性更大。當托伐普坦與V2R結合時，它更傾向於折疊形式而非非折疊形式。
這項研究是首個原理驗證研究，證明一種藥物可以像“近乎通用”的藥理伴侶一樣發揮作用，這意味著無論蛋白質在哪裏發生突變，它都能附著在蛋白質上並穩定其結構。在本研究中，幾乎十分之九的病例都存在這種現象。
這些發現或有助於解決罕見病醫學領域一個長期存在的挑戰。罕見病是指每2000人中發病率低於1人的任何疾病。盡管個體患病率較低，但罕見病對全球健康構成了巨大的挑戰，因為其類型數千種，這意味著全球約有3億人患有罕見病。
大多數罕見病是由DNA突變引起的。同一基因可以發生多種突變，因此患有“同一種”罕見病的患者可能攜帶不同的突變。由於很少有人會攜帶相同的突變，因此藥物研發進展緩慢，且缺乏商業吸引力。大多數治療方法都隻是幫助控製症狀，而不是解決罕見病的根本原因。
先前的研究表明，40% 到 60% 的罕見病致病突變會影響蛋白質的穩定性。如果未來的研究證實這些被拯救的受體能夠正常工作，這項研究將為罕見病藥物的開發提供新的路線圖。研究人員可以尋找一種靶向穩定整個蛋白質的藥物，而不是尋找針對單個突變的藥物。
V2R 是人體最大的受體家族之一，也稱為 G 蛋白偶聯受體 (GPCR)。 GPCR 大約有 800 個基因，是所有獲批藥物中約三分之一的靶點。許多罕見和常見疾病都是由於 GPCR 無法正確折疊或運輸到細胞表麵而引發的，即使它們的信號傳導部分基本完好無損。
“如果我們發現的行為也適用於 GPCR 家族的其他成員，那麽藥物開發人員就可以不用花費數年時間尋找定製治療分子，而是嚐試尋找一般或通用的藥理伴侶，從而大大加速許多遺傳疾病的藥物開發流程，”ICREA 研究教授、威康桑格研究所（英國欣克斯頓）和基因組調控中心（巴塞羅那）組長 Ben Lehner 總結道。
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