阿爾茨海默病（AD）是導致癡呆症的主要原因，全球近4000萬人受其影響，導致記憶力和獨立生活能力逐漸喪失。盡管過去幾十年進行了廣泛的研究，但至今仍未找到能夠阻止或逆轉這種毀滅性疾病進展的治療方法。
在阿爾茨海默病中，導致神經元功能障礙的主要因素是tau蛋白。 tau蛋白通常在維持神經元內部結構的穩定性方麵發揮著至關重要的作用，就像鐵軌幫助火車保持行駛路線一樣。然而，在某些疾病中，tau蛋白會發生異常修飾並開始聚集，破壞這種運輸係統，從而導致神經元損傷和隨後的記憶喪失。
一個國際研究團隊報告了一種新的機製，即提高天然代謝物 NAD? 的水平可以保護大腦免受阿爾茨海默病相關的退行性病變的影響。他們的論文題為“NAD? 通過調節 EVA1C 的差異性選擇性 RNA 剪接逆轉阿爾茨海默病的神經功能缺陷”，發表在《科學進展》雜誌上。
該團隊由挪威奧斯陸大學和阿克什胡斯大學醫院的副教授 Evandro Fei Fang 領導，與中國暨南大學的 Oscar Junhong Luo 教授和葡萄牙米尼奧大學的副教授 Joana M. Silva 合作。
NAD?如何支持大腦健康
NAD?（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，氧化形式）是人體能量代謝和神經元恢複中一種重要的代謝物。它通常會隨著年齡的增長而減少，尤其是在各種神經退行性疾病中。
“初步研究表明，補充 NAD? 前體，例如煙酰胺核苷(NR) 或煙酰胺單核苷酸 (NMN)，可以在 AD 動物模型和早期臨床試驗中提供治療益處。然而，這些益處背後的分子機製仍不甚明了，”第一作者艾瑞雪 (Alice Ruixue Ai) 說。
這項新研究揭示了NAD?通過一種此前未知的RNA剪接通路發揮作用。該通路受一種名為EVA1C的蛋白質調控，EVA1C在RNA剪接過程中扮演著至關重要的角色。 RNA剪接允許單個基因產生多種蛋白質亞型，而不同的亞型可能表現出不同的效應。 RNA剪接失調是近期公認的阿爾茨海默病風險因素之一。
研究人員發現，當 NAD? 水平升高時，EVA1C 有助於糾正 RNA 剪接錯誤。這種修複過程可以改善數百個基因的功能，其中許多基因對大腦健康至關重要，從而有助於逆轉 tau 蛋白引起的神經退行性損傷。
從線蟲到小鼠再到人腦的跨物種驗證
為了證明這種機製的影響，研究人員采用了一種綜合方法，包括計算機預測和在不同動物模型（包括蠕蟲、小鼠以及人腦樣本）中的驗證。
他們首先在一種特定類型的線蟲中發現了與年齡相關的RNA剪接變化。他們發現，補充NAD?可以糾正由毒性tau蛋白引起的剪接問題。在攜帶tau相關突變的小鼠中，補充NAD?改善了RNA剪接，恢複了大腦功能，並增強了記憶力。
“值得注意的是，我們發現當 EVA1C 基因被敲除時，這些益處就消失了，這證實了 EVA1C 對於 NAD? 介導的神經保護至關重要，”副教授 Evandro Fei Fang-Stavem 說。
與這些動物研究結果一致，早期阿爾茨海默病患者的腦細胞中 EVA1C 水平顯著降低。
利用人工智能揭示機製
為了進一步研究 EVA1C 的工作原理，該團隊利用人工智能驅動的平台來預測蛋白質之間的相互作用，分析了數百萬個蛋白質的結構、序列和進化數據。
分析表明，NAD?促進了一種特定形式的EVA1C的形成，該EVA1C能有效結合對蛋白質折疊和清除至關重要的必需蛋白質。這種聯係將代謝穩態、RNA剪接過程和蛋白質管理聯係起來，而這三個過程在阿爾茨海默病中均受到嚴重損害。
邁向阿爾茨海默病新療法
本研究通過建立 NAD? 與 EVA1C 之間的聯係，為開發新的療法和優化人類 NAD? 增強策略奠定了基礎。
“我們認為，維持 NAD? 水平可能有助於保持神經元特性並延緩認知衰退，從而為增強 RNA 剪接的聯合治療鋪平道路，”艾說。
