漫談阿氏癡呆 （1）

近30年來，我們對日益流行的阿氏癡呆病因的了解及其治療手段依然非常有限，但對阿氏癡呆的研究也有很大進展，已經可以看出病因的大體輪廓。1. 氧化應激/能量短缺；2. ApoE4 基因；3. 其他。

氧化應激（oxidative stress）是指機體產生的過氧化物，羥基遊離基，和超氧陰離子等活性氧化物質（reactive oxygen species, ROS）的產率超過機體的清除、修複能力，進而對細胞和組織造成損害。產生氧化應激損害的一個重要因素是過渡金屬離子，如鐵，銅，鉻，鋅，釩，鈷等。這些金屬離子會催化產生過氧化物和自由基等活性氧。在正常情況下，細胞和機體需要這些金屬離子，附帶產生的過氧化物和自由基等活性氧物質可以被體內的抗氧化劑和抗氧化酶中和消除，不構成危害。但如這些金屬離子催化產生的活性氧過多，就會有傷害。有些含有過渡金屬的酶在催化正常反應的同時，會有同時催化活性氧物質的副反應發生，一般副反應發生的速率很低。但當正反應速率下降，比如缺少反應物時，副反應速率就大幅上升，造成危害。機體應對活性氧異常增加的手段之一是隔離/減少這些起催化功能的金屬離子在細胞內的濃度，降低活性氧的產率。

阿氏癡呆的兩大病理特征是老年斑和神經原纖維纏結。老年斑主要由澱粉樣蛋白在細胞外沉積而成，阿氏癡呆患者的大腦裏通常有很多老年斑。但並不是老年斑多的老人一定有癡呆。來自澱粉樣蛋白的蛋白片段Aβ（amyloid-beta）是老年斑的主要成分。

氧化應激和能量短缺會刺激Aβ 的產生成倍增加。Aβ 片段對Cu，Fe，Zn 有很強的絡合能力，阻止這些過度金屬離子參與氧化還原反應。在氧化應激情況下，遊離態的過渡金屬離子可以催化產生大量的遊離基和活性氧。Aβ 的這個性質可以減弱Cu,Fe,Zn等產生遊離基和活性氧ROS 。因此Aβ 絡合Cu, Fe 之後，聚集沉積，排出細胞外，形成斑塊，是一種減輕ROS損害的保護性措施。過度減少Aβ 不利於降低氧化應激對神經細胞的損害。除了氧化應激，能量供應不足也會增加 澱粉樣蛋白和Aβ ，最終增加老年斑塊。比如缺血、低血糖、腦創傷, 抑製線粒體能量代謝，會促使澱粉樣蛋白生成蛋白衍生物和片段。這是因為，長時間缺血/低血糖時，糖代謝過程中含有一些過渡金屬酶所需的反應底物水平低落，正常反應被抑製，而產生活性氧的副反應增加，Aβ蛋白片段有助清除/隔離過渡金屬離子，抑製酶活性，進而抑製副反應（反正正反應已經無法進行了）。Aβ蛋白片段在聚集過程中會短暫地爆發式產生過氧化氫，但是已經聚集的澱粉樣蛋白纖維不會合成過氧化氫，至少產率很低。在唐氏綜合征病人中也發現，Aβ增加，氧化損害減少。所以總體說來， 澱粉樣蛋白及其片段可以減少細胞內的氧化損害，老年斑的主體是積聚沉澱的Aβ。腦部斑塊顯示腦組織以前有氧化過激或缺血，不說明一定造成損害/嚴重損害。阿氏癡呆病人腦組織老年斑普遍很多，提示以前有長期的氧化應激，阿氏癡呆病本身則提示患者受到了氧化應激的長期/嚴重損害。或許及時用Aβ絡合隔離過渡金屬離子，及時阻止氧化應激，就是有效的應對措施之一。這可以解釋為什麽有些80，90多歲的老人盡管腦組織中老人斑很多，但是頭腦清楚，記憶正常。近十多年來，全美各大藥廠認為清除/降低Aβ蛋白片段是治療阿氏癡呆的靶點，研發了一係列藥物，但至今沒有一例通過臨床試驗，全部失敗。提示斑塊主要是果，不是因。

大腦氧化過激的原因是什麽？除了病原體感染等外界因素，內在因素的一個重要方麵就是血糖高，能量供過於求。大腦組織中的葡萄糖濃度約為血液血糖濃度的30%，神經細胞不直接吸收血糖，而是通過膠原細胞間接獲得能源。這可以大大減少血糖波動對神經細胞的影響，可視為高葡萄糖水平會損害神經細胞的間接佐證。人們早就發現，細胞產能過程中，大約1%的能量會泄露出去，產生過氧化氫等活性氧。神經細胞能耗極高。我認為，當能量供過於求時，腦神經細胞的能量泄露百分比會增加，過氧化氫、自由基等損害會加重。因此控製血糖水平，減少大幅波動，對預防阿氏癡呆有重要意義。

主要參考，本貼主要依據第4篇文獻的看法，該綜述很長，但綜合了豐富的實驗結果和資料。

1. Energy inhibition elevates beta secretase levels and activity and is potentially amyloidogenic in APP transgenic mice: possible early events in Alzheimer's disease pathogenesis. Velliquette RA¹, O'Connor T, Vassar R. J Neurosci. 2005 Nov 23;25(47):10874-83. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16306400/
2. The A beta peptide of Alzheimers disease directly produces hydrogen peroxide through metal ion reduction. Huang X¹, Atwood CS, et al. Biochemistry. 1999 Jun 15;38(24):7609-16. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10386999?dopt=Abstract
3. Hydrogen peroxide is generated during the very early stages of aggregation of the amyloid peptides implicated in Alzheimer disease and familial British dementia. Tabner BJ¹, El-Agnaf OM, et al. J Biol Chem. 2005 Oct 28;280(43):35789-92. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16141213
4. Amyloid-beta:  a chameleon walking in two worlds: a review of the trophic and toxic properties of amyloid-beta. Atwood CS¹, Obrenovich ME, et. al.  Brain Res Brain Res Rev. 2003 Sep;43(1):1-16. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14499458?dopt=Abstract 

 

[欲千北]

回複 'panda_1' 的評論 : 謝謝提供鏈接，很有意思，正在看，我以前看的 paper 太少了。謝謝。

[panda_1]

回複 '欲千北' 的評論 :

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4994064/
https://www.pnas.org/content/114/4/E476
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25741723
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1471-4159.2005.03578.x
歡迎繼續討論. 謝謝

[欲千北]

回複 'panda_1' 的評論 : 多謝分享。看來 “致病APP/PS1突變會導致Abeta量下降而非上升” 的觀察結果支持 Abeta 絡合過渡金屬離子，減輕 oxydative stress 的論點。你對這些很熟，我不熟。請推薦幾篇文獻。

[panda_1]

回複 '欲千北' 的評論 :
我也很高興能與您同時對一個問題感興趣並借助網絡交流。Abeta是否是致病主因存疑：
1， Abeta斑塊是病理觀察，其量並不與大腦功能緊密相關。
2， 很多致病APP/PS1突變會導致Abeta量下降而非上升。

[欲千北]

回複 'panda_1' 的評論 : 的確如此，讚同。各種相反的論點和結果很多。我看過的 paper 不多, 似乎Abeta 結合金屬離子後產生 ROS 的能力適合與如何形成聚合體的途徑有關。具體我不清楚。我傾向於認為，從臨床試驗結果看。斑塊（至少有些）是會產生ROS, 所以有一些病人有好轉。但不是致病主因，10多個新藥，無一例成功。另一個因素，由於斑塊在細胞外，考慮斑塊影響時必須同時考慮周圍膠質細胞的影響。問題很複雜。很高興與你討論交流。

[panda_1]

回複 '欲千北' 的評論 :
您客氣。
阿爾茨海默病的研究就是這麽讓人蒙圈。凡有人說黑，則必有人說白。
比如有人認為金屬離子與Abeta 結合產生ROS能力更強。

[欲千北]

回複 'panda_1' 的評論 : 謝謝 panda_1

[panda_1]

amyloid plaque翻譯成老年斑恐怕不太好，容易與皮膚的老年斑混淆。還是用澱粉樣蛋白斑好些。
Abeta 與Alzheimer的關係並沒有被證明。但是APP的突變或PS1，PS2的突變會導致早發性癡呆（不是相關，almost 100% penetrant），這一點是沒有疑問的。說明APP pathway肯定與大腦功能有關。到底是那一步或者哪一個蛋白片段更重要還不清楚。
生物標記物還是有一些進步的，比如這一篇文章：https://www.nature.com/articles/nature25456

[科普閑談]

Beta蛋白是症狀不是病因，Tau蛋白也是如此。ApoE蛋白也是但不是主症。過去17年，把症狀當機理治，幾百億美元投進去，一個藥都沒開發出來。同樣，可作診斷用的生物標治物一個都沒找到。現在大家在認真思考下一步如何走。