欲千北

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乳糜瀉,腸漏,及其他

(2018-07-08 06:11:19) 下一個

乳糜瀉(celiac disease)在一種對麩質(gluten)的免疫反應疾病。症狀包括慢性腹瀉,腹脹,營養吸收不良,食欲不振,大便含油、惡臭,等等。有很多因人而異的次生症狀,如疲勞,嗜睡,關節疼痛,骨質疏鬆,憂慮,貧血,皰疹樣皮炎等。還可能誘發自身免疫疾病,比如一型糖尿病,甲狀腺炎,關節炎,IgA型腎炎等。一般來說,乳糜瀉的發病率在二戰之後有逐漸上升趨勢,目前約為1%。

以前在中國,乳糜瀉是很稀有的疾病。但近來發病率上升。南昌大學2017年的一項中國青少年乳糜瀉發病率的研究。受試者為南昌的大學學生,年齡在16-25歲之間。在19778名受試學生中,有434(2.19%)名存在血清檢測結果為乳糜瀉抗體陽性;其中11名可以基本確認為乳糜瀉。檢測兩種抗體:抗“去酰胺基麥醇溶蛋白”IgG抗體 (抗DGP-IgG);   抗“組織轉穀氨酰胺酶”IgA抗體 (抗tTG-IgA)。研究發現373名學生的抗DGP-IgG抗體陽性;72名學生的抗tTG-IgA抗體陽性;11名學生(0.06%)二者均為陽性。如果一種檢測抗體為陽性,乳糜瀉發病風險為正常人的13.5倍。二者均為陽性,基本可以100%確認為乳糜瀉。抗tTG-IgA陽性的受試者大多以小麥為主食。雙陽性人群的體重出現超重的情況更普遍,比體重不足的人要多。這11名受試者均攜帶HLA-DQ2基因。該研究認為,在以麵食為主的山東,乳糜瀉發病率約為0.76%。

根據現在對乳糜瀉的研究,發病機理大體如下,小麥麵粉中含有麩質,俗稱麵筋。麩質是一類植物蛋白,一般不溶於水,溶於高濃度酒精、稀酸、或稀堿。小麥麵粉中含有的與乳糜瀉有關的麩質叫小麥醇溶蛋白(gliadin)。一般所說的麩質就是指小麥麩質,或醇溶蛋白。麩質主要存在於小麥麵粉。大麥、黑麥、燕麥也含有麩質,但與小麥麩質略有不同。胃和腸道蛋白酶會把麩質分解成各種蛋白片段,但麩質難以被人體內的蛋白酶完全消化。在腸道內,這些麩質蛋白片段如果穿透上皮細胞層,進入小腸粘膜,就會引發各種免疫反應。乳糜瀉受基因影響很大,95%以上的乳糜瀉患者攜有HLA-DQ2 或 HLA-DQ8基因。這一類基因是引發特異性抗體和T-細胞毒性反應所必須的。但攜有HLA-DQ2 或 HLA-DQ8基因的人群中隻有2~5%患有乳糜瀉,絕大多數都相安無事。 醇溶蛋白gliadin 引起廣泛的機體損害與腸壁中的組織轉穀氨酰胺酶(tissue transglutaminase)有關,轉穀氨酰胺酶催化醇溶蛋白片段與腸道壁中其他蛋白的交聯反應,包括與酶自身的交聯,使得外來的異物——醇溶蛋白片段與機體自身蛋白結合在一起。在免疫係統試圖清除外來異物醇溶蛋白時,常常誤認與之交聯的自身蛋白為外來異物,誘發自身免疫反應。這就是為什麽乳糜瀉患者幾乎100%有抗組織轉穀氨酰胺酶IgA抗體和抗肌纖內膜抗體(抗EMA),並可能誘發其他自身免疫疾病的原因。這些實驗觀察和理論很好地解釋了與乳糜瀉相連的特異性免疫反應,即與抗體和T-免疫細胞相關的免疫反應及其損害。

但還有很多未解決的問題。一個問題是,為什麽95%的乳糜瀉患者攜有HLA-DQ2 或 HLA-DQ8基因,可是攜有HLA-DQ2 或 HLA-DQ8基因的人群中隻有2~5%患有乳糜瀉,絕大多數攜帶者沒有症狀呢?沒有看到/找到明確的解釋。我的猜測是如果小腸腸壁粘膜完整,通透性正常的話,就不會有乳糜瀉。通透性正常的小腸粘膜,分子量大的物質很難通過。比如乳果糖(lactulose) 是大一些的雙糖,就比小一些的單糖,甘露醇(mannitol) ,更難通過小腸粘膜。常用的雙糖法測試腸道通透性就是利用這一原理。如果通透性正常,腸道吸收的乳果糖就比甘露醇少很多,尿中分泌的乳果糖與甘露醇的比值低;如果通透性變大,俗稱腸漏,腸道吸收的乳果糖與甘露醇接近,尿中乳果糖與甘露糖的比值就增加。如果沒有腸漏,腸道通透性低,消化道食物中的醇溶蛋白片段就不易進入粘膜,後繼的交聯反應和免疫反應就不會發生,就不會引發乳糜瀉。可是,一旦乳糜瀉發生,其炎症破壞腸道粘膜,增加通透性,使得醇溶蛋白片段容易進入腸壁粘膜,就會維持或加重症狀。所以,乳糜瀉的治療就是無麩質飲食,不吃含有麩質的食物。這是目前主流醫學唯一有效的治療手段。采用無麩質飲食後幾個星期大多數乳糜瀉患者的腸道損害就開始好轉恢複。常用的檢測指標,抗組織轉穀氨酰胺酶IgA抗體和抗肌纖內膜抗體也會在數月後下降。

根據上麵的思路,預防乳糜瀉的一個措施就是維護正常的腸道低通透性,防止腸漏。小腸雜菌增生是破壞腸道通透性的重要原因,但不是唯一的原因。有研究認為,在乳糜瀉病人中,小腸雜菌增生的發病率約為20%。乳糜瀉患者得小腸雜菌增生的概率是正常對照組的10.5倍。采用無麩質飲食,但仍有症狀的乳糜瀉患者中,小腸雜菌增生發病率約為28%。該研究的結論是小腸雜菌增生與乳糜瀉正相關,且會加重/維持症狀。

另一個問題是,除了與抗體和T-免疫細胞緊密相關的特異性免疫反應之外,乳糜瀉還有與白細胞相關的非特異性炎症反應,以及由此造成的腸道損害。長期以來沒有很好的解釋。2012年,一個研究報告打破了這個局麵。該研究指出,來自小麥和相關穀物的一類蛋白, α-澱粉酶/胰蛋白酶抑製劑 (α-amylase/trypsin inhibitors,簡稱ATIs),可以激活非特異性免疫反應。對乳糜瀉的發病和病程有廣泛的影響,而且作用於其他腸道炎症,和可能的非腸道性疾病。α-澱粉酶/胰蛋白酶抑製劑(ATIs)是穀物的主要抗病蟲害因子,用於抵禦危害小麥及相關穀物的害蟲和寄生蟲。顯然,也用於抵禦吞食小麥等穀物的人類。近幾十年來,人們為了小麥豐產,抵禦病蟲害,培育了很多新品種,這些新品種內的 ATI含量急劇增加。ATI 蛋白很穩定,其生物活性不受食物處理和高溫烘烤的影響。ATI 最主要的成分 CM3及0.19 引發腸道炎症,且不被腸胃蛋白酶分解。ATI引發的腸道炎症由強至弱依次為結腸,回腸,十二指腸。或者說,離胃越遠,ATI 引發的腸道炎症越嚴重。腸道炎症會增加通透性,引起腸漏,這可能是近幾十年來乳糜瀉和其他消化道炎症不斷上升的原因之一。ATI 與小麥醇溶蛋白一樣,難溶於水,在無麩質飲食中含量低。這大概是為什麽對於很多非乳糜瀉腸道疾病,比如腸激惹綜合症、類風濕關節炎、多發性硬化病等,無麩質飲食也常有一定治療效果的原因之一。

除了無麩質飲食之外,據稱脂肪丁酸,鋅,和益生菌對改善腸道通透性和腸炎有效,而且效果比較確定。益生菌中大腸杆菌 scherichia coli Nissle 1917, 或者多菌種的 VSL#3 有顯著效果。對結腸炎,實驗顯示 butyrate, Lactobacillus casei and L-carnitine 三者合用,效果遠好於單個使用。對於益生菌,2014年有報道,過多的益生菌雙歧杆菌和乳酸杆菌對腸炎不利。產生丁酸的腸道菌Faecalibacterium prausnitzii對腸炎有利。這從一個側麵佐證脂肪丁酸的對維護腸道健康的益處。

 

參考文獻

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Celiac Disease: ASSOCIATED AUTOIMMUNE DISORDERS, CONDITIONS, AND CANCERS,https://celiac.org/celiac-disease/understanding-celiac-disease-2/celiac-disease-and-comorbid-conditions/22514-2/

乳糜瀉 在中國的冰山正在浮起,2017-05-05,  http://www.360doc.com/content/17/0505/13/15509478_651291890.shtml

Celiac disease, https://en.wikipedia.org/wiki/Coeliac_disease

Small intestinal bacterial overgrowth and celiac disease: A systematic review with pooled-data analysis. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28191721

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Nutritional Wheat Amylase Trypsin Inhibitors Promote Intestinal Inflammation via Activation of Myeloid Cells, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0016508516355032

Gluten Free Diet, https://en.wikipedia.org/wiki/Gluten-free_diet

Intestinal Permeability in Inflammatory Bowel Disease: Pathogenesis, Clinical Evaluation, and Therapy of Leaky Gut, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4637104/

Beneficial effect of butyrate, Lactobacillus casei and L-carnitine combination in preference to each in experimental colitis. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4138466/

Increased proportions of Bifidobacterium and the Lactobacillus group and loss of butyrate-producing bacteria in inflammatory bowel disease. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3911339/

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評論
lilywanda 回複 悄悄話 謝答複!
欲千北 回複 悄悄話 我對這個問題不是很清楚。猜測是普通麵粉和全麵麵粉的麩質含量沒多少差別,因為麩質與澱粉都存在於小麥籽粒的胚乳部分。全麥麵粉是小麥籽粒外層的麩皮多一些。普通麵粉是比全麥麵粉更容易消化吸收。
lilywanda 回複 悄悄話 請問先生,是不是全麥麵粉裏的麩質更多些?吃普通麵粉比全麥麵粉更容易消化吸收嗎。
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