科學家發現證據表明，APOE2 可能有助於腦細胞更好地抵抗壓力和與年齡相關的損傷，這揭示了其對阿爾茨海默病具有保護作用的一種可能的生物學解釋。
已知攜帶載脂蛋白E基因APOE2變體的人群患阿爾茨海默病的風險較低，壽命也更長，但研究人員尚未完全了解其中的原因。巴克衰老研究所一項發表在《衰老細胞》（Aging Cell）雜誌上的新研究表明，APOE2可能通過幫助腦細胞保存DNA並避免細胞衰老（一種與神經退行性疾病相關的有害衰老狀態）來保護腦細胞。
這項研究揭示了APOE基因除了參與膽固醇運輸之外，還具有一些鮮為人知的作用。科學家發現，該基因可能還會影響神經元在長期維持其遺傳物質穩定性的能力。
“多年來我們都知道，APOE2基因攜帶者往往壽命更長，患阿爾茨海默病的風險更低，但這種保護機製一直是個謎，”資深作者、巴克研究所教授麗莎·M·埃勒比博士說。 “我們的研究表明，APOE2神經元更擅長預防和修複DNA損傷，並且能夠抵抗導致晚年功能衰退的細胞衰老程序。我們的發現為全新的治療方向指明了方向。”
比較不同的APOE變體
APOE 基因有三種常見形式：APOE2、APOE3 和 APOE4。這些變體之間僅有兩個氨基酸的差異。 APOE4 被認為是晚發性阿爾茨海默病（通常在 65 歲以後發病）最強的遺傳風險因素，而 APOE2 則與更長的壽命和更低的癡呆風險密切相關。
為了研究APOE在腦衰老中的直接作用，研究人員利用了經過基因改造的人類誘導多能幹細胞（iPSCs），這些細胞的唯一遺傳差異在於APOE基因的變異。研究團隊利用這些細胞分化出了兩種類型的神經元：抑製性GABA能神經元和興奮性穀氨酸能神經元。隨後，他們比較了每種APOE基因變異對這些細胞的影響。此外，科學家們還分析了攜帶人類APOE2、APOE3或APOE4基因的老年小鼠的海馬組織。
主要發現
APOE2神經元積累的DNA損傷較少：批量和單細胞RNA測序表明，APOE2 GABA能神經元強烈激活DNA修複和損傷反應通路，而APOE4神經元則表現出與阿爾茨海默病相關的基因活性模式。直接測量證實，APOE2神經元中DNA鏈斷裂的水平顯著降低。
APOE2神經元對細胞衰老具有更強的抵抗力：當暴露於輻射或化療藥物阿黴素時，APOE2興奮性神經元表現出較低水平的衰老標誌物，包括p16和CRYAB。與APOE3和APOE4神經元相比，它們的核仁更小，核結構也更健康。
APOE2 蛋白可能保護 APOE4 神經元：研究人員發現，向 APOE4 神經元中添加重組 APOE2 蛋白可減少輻射暴露後的 DNA 損傷信號，這表明其保護作用可能不僅限於遺傳因素。
小鼠研究支持了這些發現：與 APOE3 和 APOE4 小鼠相比，老年 APOE2 敲入小鼠的核仁較小，核支架蛋白 Lamin A/C 的水平較高，海馬體中的異染色質保存得更好，這些特征與更健康的腦衰老有關。
對未來阿爾茨海默病療法的啟示
科學家們越來越認為細胞衰老和 DNA 損傷是導致衰老和與年齡相關的疾病（包括阿爾茨海默病）的主要原因。
“迄今為止，APOE領域的研究主要集中在脂質代謝和β-澱粉樣蛋白生物學方麵，”埃勒比說。 “這項研究表明，APOE等位基因還能調節神經元保護其基因組的方式，從而將一個重要的長壽基因與衰老過程中兩個最受關注的標誌聯係起來。”
據埃勒比稱，改善 DNA 修複或清除大腦衰老細胞的療法有可能重現 APOE2 的一些天然保護作用，特別是對於攜帶高風險 APOE4 變異體的人而言。
“令我們驚訝的是，在兩種截然不同的神經元類型以及人類細胞和小鼠腦組織中，結果都如此一致，”共同第一作者、巴克研究所博士後研究員克裏斯蒂安·傑羅尼莫-奧爾韋拉博士說。 “APOE2神經元不僅在基礎狀態下受損較少，而且在受到壓力時恢複得也更快。”
研究人員指出，APOE2 促進 DNA 修複和穩定核膜的確切分子機製尚不清楚。未來的研究將探討 APOE2 模擬化合物或靶向 DNA 修複療法是否能為 APOE4 攜帶者提供類似的保護，APOE4 攜帶者罹患阿爾茨海默病的遺傳風險最高。
https://scitechdaily.com/this-longevity-gene-may-protect-the-brain-from-aging-and-dementia/
