在公眾的想象中，癌症起始於正常細胞DNA中的一次突變。這種突變讓細胞可以不受控製地增殖，繞過身體通常的質量控製機製。最終形成腫瘤，並有可能通過脫落細胞擴散到身體其他部位。
但近年來，科學家們發現了一個令人驚訝的現象——所謂的“癌症驅動突變”在健康組織中也很常見。這類突變出現在大約四分之一的健康皮膚細胞中。到中年時，一個人的食管表麵超過一半、胃內膜近10%都由帶有癌症驅動突變的細胞覆蓋。
類似的細胞群在結腸、肺和卵巢等許多組織中的存在也得到了證實。
為什麽這些已經具備癌變潛力的細胞，最終卻沒有形成腫瘤，是一個科學家們正在逐步解開的謎團。似乎帶有有害DNA突變的細胞並不一定會發展為癌症，周圍那些攜帶有利突變的健康細胞能夠抑製它們的擴張。
鼓勵這些健康細胞生長，有可能成為阻止癌症發展的有效策略。
這一新認識來自對正常組織生長過程的更深入了解。隨著細胞分裂，每一個子代細胞都會擁有一組獨特的隨機基因突變。在食管、皮膚和胃等器官的最外層，最適應環境的細胞會將其他細胞排擠出去，後者則會被組織自然剝落。
癌變細胞也可能在競爭中失敗。
在老鼠實驗中，攜帶某些突變的細胞，可以取代那些擁有已知癌症風險突變的鄰近細胞，甚至可以清除由不足100個細胞組成的微型腫瘤。這種資源競爭可能會持續多年。
盡管癌症驅動突變通常在生命早期就出現，隨著年齡增長的血液樣本顯示，擁有這些突變的細胞數量——包括發展成癌症的細胞——會隨時間波動。
因此，促進攜帶有利突變的細胞擴增，可能成為預防癌症的一種方式。
實現這一策略的一種方法，是向這些健康細胞的“對手”學習。
一種常見的癌症驅動突變出現在PIK3CA基因上，這個基因調控細胞的生長和存活，當發生突變時，會導致組織過度生長。
英國韋康姆桑格研究所的菲爾·瓊斯一直在研究PIK3CA。他的研究小組發現，PIK3CA突變會導致代謝變化，使得這些突變細胞在競爭中勝過未突變的細胞。
在一項老鼠實驗中，瓊斯及其團隊發現，一種常用的糖尿病藥物二甲雙胍，可以在食管中的未突變細胞中引發相同的代謝變化。這種“武裝平衡”使得二甲雙胍能夠抑製攜帶PIK3CA突變細胞的生長。
相反，當老鼠被喂以高脂飲食時，突變細胞迅速擴張。在患有肥胖的人群中，這類細胞數量也更多，表明控製肥胖可能有助於預防食管癌。
這些結果令人鼓舞。但要全麵列出哪些突變是有害的，哪些是有益的，並非易事。
首先，人體（或老鼠）擁有數千種不同類型的細胞，每種細胞都擁有專門的分子機製。一個在食管中被發現可降低癌症風險的基因突變，在皮膚組織中的研究卻顯示無同樣效果。
解決這些複雜性需要大量實驗室測試。幸運的是，這方麵的技術正迅速進步。
就在五年前，研究某個特定基因變異的作用還需要培育基因被人工修改的老鼠，這個過程可能耗時數年。現在，研究人員可以利用基因編輯工具CRISPR，直接修改單個細胞中的特定位點。
瓊斯表示：“我們三個月內可以研究1.5萬個基因”，然後再集中研究其中20到30個最相關的目標。
這些發現有助於解釋一個更根本的問題：一個擁有錯誤DNA的無害細胞，為什麽會變成一個完整的癌細胞腫瘤？
外部因素起著重要作用。城市空氣汙染等環境威脅已知會損傷細胞，與癌症發生率升高有關。許多化學物質——包括部分飲用水汙染物和化妝品成分——也被認為具有致癌性。
但直到最近，科學家們才更清楚地理解這些致癌物是如何發揮作用的。 2020年，加州大學舊金山分校的艾倫·鮑爾曼及其同事發表研究稱，在20種已知或疑似人類致癌物中，隻有3種在老鼠體內確實誘發了突變；大多數似乎是通過其他方式促進了腫瘤生長。
鮑爾曼指出，這表明人類接觸的致癌物中，可能有80%-90%並不會引起基因突變。
這些非誘變性致癌物，更可能是通過激活人體自身的免疫係統來起作用。頻繁接觸會導致慢性炎症，從而促進癌症驅動細胞發展為真正的腫瘤。
炎症本是身體的自我修複機製：通過將免疫細胞派往受傷區域，清除刺激源、抵抗感染，並促進組織生長。但當麵對長期刺激，如肺部的空氣汙染顆粒時，炎症反而會損傷組織，導致腫瘤形成。
在這個意義上，腫瘤可以被看作是“永不愈合的傷口”。
2023年，《自然》雜誌發表了一項由倫敦弗朗西斯·克裏克研究所的查爾斯·斯旺頓領導的研究，提供了空氣汙染導致非吸煙人群肺癌的有力證據。在老鼠實驗中，空氣汙染引發肺部炎症，繼而促使具有典型肺癌突變的周圍細胞增殖形成腫瘤。
研究人員估計，僅在空氣汙染嚴重的地區（如倫敦的繁忙道路旁）生活三年，就可能讓這類細胞轉變為腫瘤階段。
斯旺頓指出，慢性炎症也會因胃酸反流、紫外線輻射以及特定細菌引發的腸道持續感染等刺激，加速有害突變細胞的擴散。
發現慢性炎症可成為癌症發展的推動力，正在促使臨床醫生重新思考癌症的預防策略。
越來越多研究人員認為，阻止癌症最有效的辦法可能並不是直接針對癌變突變，而是靶向免疫係統。確定要針對的炎症分子是第一步。
例如，在斯旺頓關於空氣汙染與肺癌的研究中，研究者發現一種名為白細胞介素-1β的免疫係統蛋白是促發炎症並推動腫瘤發展的關鍵。在老鼠實驗中，當給予阻斷這種蛋白的藥物後，即使在空氣汙染環境中，腫瘤也未能形成。
這些發現打開了一個全新可能性：未來防癌藥物，或許能幫助人體更好地抑製免疫係統自身的破壞性反應。這對於癌症高風險人群可能帶來顛覆性的影響。
這類人群包括攜帶有問題的BRCA基因等突變者、曾經吸煙者以及接受過癌症治療的人。對於某些已經出現癌前組織變化的人，如結腸息肉、乳腺或肺部的潛在病灶，也可能有效。
隨著人類壽命延長，罹患癌症的人口比例持續上升，潛在受益者的數量也將不斷擴大。
