一種通過阻斷與年齡相關的蛋白質，而不是使用幹細胞，對現有細胞進行重編程，從而修複衰老和受損關節軟骨的療法。
斯坦福大學醫學院的研究人員報告稱，阻斷一種與衰老相關的蛋白質可以修複老年小鼠膝蓋中自然磨損的軟骨。在這項研究中，注射療法不僅重建了軟骨，還能阻止膝關節損傷（例如前交叉韌帶撕裂，這種損傷在運動員和活躍的成年人中很常見）後發展成關節炎。目前，一種同種療法的口服版本正在進行臨床試驗，旨在治療與衰老相關的肌肉無力。
在關節置換手術中采集的人類膝關節組織也對治療產生了積極反應。這些樣本包含關節的支撐細胞外支架（基質）和產生軟骨的軟骨細胞，它們開始形成功能正常的新軟骨。
這些發現共同表明，隨著年齡增長或關節炎而流失的軟骨，或許有一天可以通過局部注射或口服藥物進行修複，從而有可能避免膝關節或髖關節置換手術。
針對骨關節炎的根本原因進行治療
這種療法並非緩解症狀，而是通過解決骨關節炎的根本原因來發揮作用。這種退行性關節疾病影響著美國大約五分之一的成年人，每年造成的直接醫療保健費用估計高達650億美元。目前，尚無藥物可以阻止或逆轉這種疾病，因此疼痛管理和關節置換術是主要的治療選擇。
這種療法針對一種名為15-PGDH的蛋白質，這種蛋白質會隨著年齡增長而增多，並被歸類為衰老酶。衰老酶最早由同一研究團隊於2023年發現，它們在衰老過程中發揮著核心作用，促進組織功能的逐漸衰退。在小鼠中，15-PGDH水平的升高是導致小鼠肌肉力量隨年齡增長而下降的關鍵因素。當科學家使用小分子阻斷這種蛋白質時，老年小鼠的肌肉質量和耐力都會有所提高。相反，如果強迫幼鼠產生15-PGDH，則會導致它們的肌肉萎縮和無力。此外，這種蛋白質還與骨骼、神經和血細胞的再生有關。
在這些組織中，修複依賴於組織特異性幹細胞的激活和分化。軟骨則不同。軟骨細胞並不依賴幹細胞，而是通過改變自身的基因活性來恢複到更年輕的狀態，從而實現無需幹細胞參與的再生。
“這是一種再生成人組織的新方法，在治療因衰老或損傷引起的關節炎方麵具有顯著的臨床應用前景，”微生物學和免疫學教授海倫·布勞博士說。 “我們原本在尋找幹細胞，但顯然幹細胞並不參與其中。這令人非常興奮。”
布勞（Blau）是巴克斯特幹細胞生物學實驗室主任，也是唐納德·E·和德莉亞·B·巴克斯特基金會教授；尼迪·布塔尼（Nidhi Bhutani）博士是骨科副教授，他們是這項研究的資深作者，該研究發表在《科學》雜誌上。骨科講師瑪姆塔·辛格拉（Mamta Singla）博士和前博士後研究員王宇鑫（Yu Xin (Will) Wang）博士是該研究的第一作者。王宇鑫目前是聖地亞哥桑福德·伯納姆研究所的助理教授。
“戲劇性的再生”
“隨著年齡增長，數以百萬計的人飽受關節疼痛和腫脹的困擾，”布塔尼說。 “這是一個巨大的未被滿足的醫療需求。迄今為止，還沒有藥物能夠直接治療軟骨流失的根本原因。但這種酶抑製劑能夠顯著促進軟骨再生，其效果遠超其他任何藥物或療法。”
人體內有三種主要的軟骨。第一種是彈性軟骨，柔軟而富有彈性，構成外耳等結構。第二種是纖維軟骨，致密而堅韌，能夠吸收脊椎骨間等部位的衝擊力。第三種是透明軟骨，光滑而富有光澤，為踝關節、髖關節、肩關節和部分膝關節等關節提供低摩擦的潤滑和靈活性。透明軟骨——也稱為關節軟骨——是骨關節炎最常累及的軟骨。
膝關節小鼠
圖中展示了幼鼠（上）、老年鼠（中）和經治療的老年鼠（下）的膝關節。紅色部分代表軟骨。圖片來源：Nidhi Bhutani
骨關節炎的發生是由於關節因衰老、損傷或肥胖而承受壓力。軟骨細胞開始釋放促炎分子並分解膠原蛋白，膠原蛋白是軟骨的主要結構蛋白。膠原蛋白流失後，軟骨變薄變軟；伴隨的炎症會導致關節腫脹和疼痛，這是該疾病的典型特征。正常情況下，關節軟骨很少再生。盡管在骨骼中已發現一些具有生成軟骨能力的幹細胞或祖細胞群，但試圖在關節軟骨中尋找類似細胞群的嚐試均未成功。
布勞實驗室之前的研究表明，一種名為前列腺素E2的分子對肌肉幹細胞的功能至關重要。 15-PGDH會降解前列腺素E2。抑製15-PGDH的活性，或提高前列腺素E2的水平，可以促進幼鼠受損肌肉、神經、骨骼、結腸、肝髒和血細胞的再生。
布勞、布塔尼及其同事想知道15-PGDH是否也可能在軟骨和關節老化中發揮作用。他們想探究是否存在類似的通路導致因衰老或損傷引起的軟骨丟失。當他們比較年輕小鼠和老年小鼠膝關節軟骨中15-PGDH的含量時，發現與其他組織一樣，這種酶的水平隨著年齡的增長而增加約兩倍。
接下來，他們嚐試給老年動物注射一種抑製15-PGDH活性的小分子藥物——首先注射到腹部（這樣可以影響全身），然後直接注射到關節。結果發現，與年輕小鼠相比，老年動物的膝關節軟骨明顯變薄且功能下降，但在注射藥物後，關節表麵的軟骨增厚了。進一步的實驗證實，關節中的軟骨細胞正在生成透明軟骨（即關節軟骨），而不是功能較差的纖維軟骨。
布塔尼說：“老年小鼠的軟骨再生程度之高令我們感到驚訝。效果非常顯著。”
治療前交叉韌帶撕裂
在患有類似前交叉韌帶撕裂的膝關節損傷的動物身上也觀察到了類似的結果。這種損傷常見於足球、籃球和滑雪等需要突然轉身、急停或跳躍的運動中。雖然撕裂可以通過手術修複，但約有50%的人會在受傷關節處發展為骨關節炎，這一過程大約需要15年。
研究人員發現，小鼠受傷後每周兩次、持續四周注射一種酶抑製劑，可顯著降低其患骨關節炎的幾率。而接受對照藥物治療的小鼠體內15-PGDH水平是未受傷小鼠的兩倍，且在四周內即發展為骨關節炎。
與未接受治療的動物相比，接受酶抑製劑治療的動物活動更加正常，患肢的爪子承受的重量也更大。
布勞說：“有趣的是，前列腺素E2一直與炎症和疼痛有關。但這項研究表明，在正常的生物水平下，前列腺素E2的少量增加可以促進再生。”
對老年小鼠和年輕小鼠關節中的軟骨細胞進行更深入的研究表明，老年軟骨細胞表達更多與炎症和透明軟骨轉化為不需要的骨骼有關的有害基因，而與軟骨發育有關的基因較少。
無需幹細胞即可對軟骨細胞進行重編程
研究人員還能夠精確定位衰老軟骨細胞的亞類，這些亞類在治療後基因表達模式發生了改變。其中一類表達15-PGDH和參與軟骨降解的基因，其比例在治療後從8%下降到3%。另一類不表達15-PGDH，但表達參與纖維軟骨生成的基因，其比例在治療後也從16%下降到8%。
第三類細胞群不產生15-PGDH，但表達參與透明軟骨形成和維持其功能所需細胞外基質的基因，治療後其比例從22%增加到42%。這些發現表明，治療後基因表達總體上向更年輕的軟骨組成轉變——無需幹細胞或祖細胞的參與。
最後，研究人員研究了從接受全膝關節置換術的骨關節炎患者身上取出的人類軟骨組織。用15-PGDH抑製劑處理一周的組織，其表達15-PGDH的軟骨細胞水平較低，軟骨降解和纖維軟骨基因表達也低於對照組組織，並且開始再生關節軟骨。
“這種機製非常引人注目，徹底改變了我們對組織再生方式的理解，”布塔尼說。 “很明顯，軟骨中大量已存在的細胞正在改變它們的基因表達模式。通過靶向這些細胞進行再生，我們或許有機會在臨床上產生更大的整體影響。”
布勞補充道：“針對肌肉無力的15-PGDH抑製劑的I期臨床試驗表明，該藥物對健康誌願者安全有效。我們希望盡快啟動類似的試驗，以測試其在軟骨再生方麵的效果。我們對這項潛在的突破感到非常興奮。試想一下，如果能夠再生現有的軟骨，避免關節置換，那該有多好。”
https://scitechdaily.com/anti-aging-injection-regrows-knee-cartilage-and-prevents-arthritis/
