一個多世紀以來，阿爾茨海默病（AD）一直被認為是不可逆的。因此，研究的重點在於疾病的預防或延緩，而非康複。盡管數十年來投入了數十億美元進行研究，但從未有過以逆轉疾病和恢複功能為目標的AD藥物臨床試驗。
現在，來自大學醫院、凱斯西儲大學和路易斯·斯托克斯克利夫蘭退伍軍人醫療中心的研究團隊對該領域長期以來的這一教條提出了挑戰。他們測試了已經嚴重患有晚期阿爾茨海默病的腦部是否能夠恢複。
這項由 Pieper 實驗室的 Kalyani Chaubey 博士領導的研究發表在《細胞報告醫學》雜誌上。
NAD +與阿爾茨海默病之間的聯係
通過研究各種臨床前小鼠模型和人類 AD 大腦，該團隊發現，大腦無法維持中心細胞能量分子 NAD +的正常水平是AD 的主要驅動因素，而維持適當的 NAD +平衡可以預防甚至逆轉這種疾病。
隨著年齡增長，人體（包括大腦）的NAD +水平會自然下降。如果 NAD +水平失衡，細胞最終將無法執行維持正常功能和生存所需的關鍵過程。
在這項研究中，研究團隊發現，阿爾茨海默病患者大腦中NAD + 的下降更為嚴重，而且這種現象也發生在患有該疾病的小鼠模型中。
小鼠模型和實驗方法
雖然阿爾茨海默病是人類特有的疾病，但可以通過基因工程改造小鼠，使其表達導致人類阿爾茨海默病的基因突變，從而在實驗室中進行研究。研究人員使用了其中的兩種模型。
其中一品係小鼠攜帶了澱粉樣蛋白加工過程中的多個人類突變，另一品係小鼠攜帶了 tau 蛋白的人類突變。
澱粉樣蛋白和tau蛋白病變是阿爾茨海默病早期發生的兩大主要事件，這兩類小鼠均表現出類似阿爾茨海默病的腦部病變，包括血腦屏障破壞、軸突變性、神經炎症、海馬神經發生受損、突觸傳遞減少以及廣泛的氧化損傷積累。這些小鼠還會出現嚴重的認知障礙，與阿爾茨海默病患者的認知功能障礙相似。
NAD +恢複測試及結果
研究團隊發現，在人類和小鼠的 AD 中，大腦中的NAD +水平急劇下降。他們測試了在疾病發作前阻止大腦 NAD +平衡的喪失，或在疾病顯著進展後恢複大腦 NAD +平衡，是否可以分別預防或逆轉 AD。
這項研究基於他們之前發表在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上的研究成果，該研究表明，恢複大腦中NAD +的平衡可以促進嚴重、持久性創傷性腦損傷後的病理和功能恢複。他們通過使用一種現已得到充分表征的藥理學試劑P7C3-A20（由Pieper實驗室開發）來恢複NAD +的平衡。
值得注意的是，維持NAD +平衡不僅能保護小鼠免於罹患阿爾茨海默病，而且對已患晚期阿爾茨海默病的小鼠進行延遲治療，還能使大腦修複由基因突變引起的主要病理變化。此外，兩種品係的小鼠認知功能均完全恢複。
與此同時，磷酸化 tau 217的血液水平恢複正常，這是最近批準的人類 AD 臨床生物標誌物，這證實了疾病的逆轉，並突顯了未來臨床試驗的潛在生物標誌物。
專家反應及影響
“我們的研究結果讓我們感到非常興奮和鼓舞，”該研究的資深作者、休斯頓大學哈靈頓發現研究所腦健康藥物中心主任安德魯·A·皮珀醫學博士、哲學博士說道。
“恢複大腦能量平衡使患有晚期阿爾茨海默病的兩種小鼠模型均實現了病理和功能上的恢複。在兩種截然不同的動物模型中觀察到這種效果，而這兩種模型分別由不同的遺傳原因引起，這進一步強化了恢複大腦NAD +平衡可能有助於阿爾茨海默病患者康複的觀點。”
皮珀博士還擔任休斯頓大學莫利-馬瑟神經精神病學教席教授和凱斯西儲大學麗貝卡·E·巴查斯醫學博士、美國精神病學會榮譽會員轉化精神病學大學教授。他同時也是路易斯·斯托克斯退伍軍人老年醫學研究教育和臨床中心（GRECC）的精神科醫生和研究員。
研究結果促使研究人員、臨床醫生和患者重新思考未來治療阿爾茨海默病的方式。 “最關鍵的結論是充滿希望——阿爾茨海默病的影響可能並非永久性的，”皮珀博士說。 “在某些情況下，受損的大腦可以自我修複並恢複功能。”
Chaubey 博士進一步解釋說：“通過我們的研究，我們證明了一種基於藥物的方法可以在動物模型中實現這一目標，並且還確定了人類 AD 大腦中可能與逆轉 AD 能力相關的候選蛋白質。”
對未來治療的考慮
Pieper 博士強調，目前市麵上銷售的非處方 NAD +前體在動物模型中已被證明能將細胞內 NAD +提高到危險的高水平，從而促進癌症的發生。
然而，本研究采用的方法是使用一種藥理學試劑（P7C3-A20），使細胞能夠在其他方麵壓力過大的情況下維持其適當的 NAD +平衡，而不會將 NAD +提升到超生理水平。
“在考慮患者護理時，這一點很重要，臨床醫生應該考慮旨在恢複大腦能量平衡的治療策略可能為疾病康複提供一條途徑，”皮珀博士說。
這項工作也鼓勵對補充方法進行新的研究，並最終在患者身上進行測試，這項技術正由位於克利夫蘭的 Glengary Brain Health 公司進行商業化，該公司由 Pieper 博士共同創立。
“這種新的康複治療方法需要進入精心設計的人體臨床試驗階段，以確定在動物模型中觀察到的療效是否能轉化到人類患者身上，”皮珀博士解釋說。
“實驗室研究的下一步工作包括：確定大腦能量平衡的哪些方麵對康複最為重要；識別和評估逆轉阿爾茨海默病的輔助方法；以及研究這種康複方法是否對其他形式的慢性、與年齡相關的神經退行性疾病也有效。”
