德克薩斯大學西南醫學中心的科學家發現，僅激活成年雄性小鼠脂肪組織中的成纖維細胞生長因子 21（FGF21）可以延長小鼠在持續高脂飲食喂養下的壽命，並且實現壽命延長，而不會出現先前相關的生長或骨密度降低。
肥胖影響著大約35%的65歲以上的美國人，而衰老加上超重會增加患胰島素抵抗、脂肪肝和其他慢性疾病的風險。FGF21是一種主要由肝髒產生的激素，因其能夠調節哺乳動物多種組織的代謝而備受關注。早期研究發現，FGF21可以改善胰島素敏感性，降低肝髒脂質堆積，並參與與長壽相關的通路。
之前的小鼠模型從出生起就觸發了 FGF21 蛋白的持續表達，並導致了包括侏儒症在內的發育異常，這引發了人們對其臨床益處的擔憂。
在發表於《細胞代謝》雜誌上的一項研究“FGF21通過不依賴於生長抑製的代謝益處促進飲食誘導性肥胖的長壽”中，研究人員生成了可由強力黴素誘導的脂肪細胞特異性FGF21過表達的小鼠，以測試成年脂肪衍生的FGF21本身是否可以延長壽命並改善長期高脂飲食喂養下的代謝健康。
實驗起始年齡為10-12周的雄性轉基因小鼠，每組64至84隻動物進行生存分析。所有動物均接受高脂飲食，並添加強力黴素以激活轉基因，從而產生FGF21。
研究人員設計了攜帶兩種遺傳成分的小鼠：驅動逆轉四環素反式激活因子的脂聯素啟動子和在四環素反應元件的控製下編碼 FGF21 的單獨構建體。
當小鼠食用富含強??力黴素的高脂肪食物時，該係統會選擇性地誘導脂肪組織中的 FGF21 表達，包括附睾白色脂肪、皮下白色脂肪和棕色脂肪庫。
實驗方案追蹤了體重、食物攝入量、間接量熱法、葡萄糖和胰島素耐受性、血清脂質譜、肝髒組織學、骨骼測量、流式細胞術檢測的免疫細胞組成，以及神經酰胺和鞘脂的脂質組學分析。平行的脂聯素缺失隊列探究了激素相互作用。
中位生存期延長了約26%。脂肪細胞特異性FGF21過表達的小鼠的中位生存期為2.225年，而對照組小鼠的中位生存期為1.765年，部分小鼠的生存期甚至長達3.30年。
早期能量消耗和運動活動增加出現在年輕的轉基因小鼠身上，而老年小鼠則保持了改善的胰島素敏感性、更低的空腹血糖以及降低的血清甘油三酯和膽固醇水平。轉基因組的體重仍然顯著較低，瘦體重相對於脂肪體重的比例有所增加，但沒有骨質流失或脛骨長度縮短的跡象。
組織學評估顯示肝髒脂肪變性減少，內髒脂肪庫中脂肪細胞體積減小，炎症性冠狀結構減少。附睾白色脂肪組織流式細胞術檢測發現M1樣促炎巨噬細胞減少，M2樣抗炎巨噬細胞增加。定量脂質組學分析顯示內髒脂肪和血清中C16、C18、C20、C22和C24:1神經酰胺的濃度顯著降低。對脂聯素基因敲除小鼠的進一步分析證實，即使在缺乏脂聯素的情況下，神經酰胺的減少仍然持續存在。
作者得出結論，成年期專門提高脂肪組織中的 FGF21 可產生廣泛的代謝改善，從而防止肥胖引起的炎症和神經酰胺積累，同時延長壽命而不損害生長。
研究結果顯示，基於 FGF21 的策略具有延長壽命的潛力，但在肥胖小鼠中觀察到的 26% 的壽命增加如何轉化為人類壽命尚不清楚。
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