悉尼大學領導的研究小組發現，壞死內皮部位的紅細胞破裂是導致 COVID-19 微血管阻塞的主要驅動因素，從而繞過了纖維蛋白和血小板凝塊的預期作用。
在COVID-19疫情期間，人體最小血管出現嚴重損傷的病例，這些損傷可能導致器官突然衰竭，並伴有持續數月的症狀。受感染患者的組織顯示，肺、心髒、腎髒和肝髒血管係統均存在廣泛的內皮損傷。
血栓形成的標準模型——由纖維蛋白和血小板形成的微血管凝塊——難以解釋毛細血管功能障礙的程度。抗凝療法僅顯示出輕微的療效，這提出了COVID-19微血管病變可能遵循不同機製的可能性。
在《自然》雜誌發表的這項研究“缺血性內皮壞死性凋亡誘導溶血和 COVID-19 血管病”中，研究人員設計了多模態成像和遺傳模型來確定紅細胞(RBC) 溶血而不是血栓形成是否導致微血管阻塞。
研究人員利用新冠患者屍檢組織評估了其肺、心髒、腎髒和肝髒的1000多條血管。屍檢顯示降解的樣本被排除在外。
影像學檢查顯示內皮細胞表麵標誌物和細胞完整性普遍喪失。細胞死亡在組織損傷嚴重的器官中最為常見，尤其是心髒、肝髒和腎髒。高達50%的血管出現內皮脫落的跡象。
組織學和電子顯微鏡檢查發現，一種富含蛋白質的非細胞物質沉積於血管壁。該物質對紅細胞膜標記物CD235染色強烈，但對纖維蛋白、血小板或DNA無染色。裂解紅細胞的膜堆積在壞死內皮細胞周圍，並夾在完整的紅細胞之間。
在肺部，這種模式並不常見。在肝髒、腎髒和心髒中，27%-30%的血管出現膜沉積。COVID-19 患者的組織中，紅細胞溶解的發生率高於非 COVID-19 急性呼吸窘迫綜合征 (ACS) 患者的對應對照。
患有心肌梗死、中風和腸缺血的非 COVID 患者的屍檢樣本顯示出與 COVID 患者相同的內皮壞死模式、紅細胞膜沉積和微血管阻塞。
紅細胞溶血出現在腎髒、肝髒和心髒中高達45%的微血管中，肺部受累程度極小。相關成像和強度映射證實了內皮損傷與紅細胞破裂膜碎片之間的空間關聯。
在患有心肌梗死、中風和腸缺血的非 COVID-19 患者的組織中觀察到了類似的內皮細胞死亡和紅細胞裂解模式。
在小鼠模型中，單純的缺血會引發內皮細胞壞死性凋亡，以磷酸化的 MLKL 和 RIPK3 為標誌，同時伴有補體介導的紅細胞裂解。
SARS-CoV-2感染在肺以外的器官中引起輕微溶血。內皮細胞中Mlkl基因缺失可減少紅細胞碎片化、微血管阻塞和器官損傷。在C9缺陷小鼠中，紅細胞溶解也受到抑製，證實了補體激活的必要性。
實時活體顯微鏡檢查顯示，溶血的紅細胞膜粘附於壞死的內皮細胞，層層堆積形成阻礙灌注的物理障礙物。這些血管內沉積物獨立於血小板或纖維蛋白形成。
在缺乏MLKL或補體功能的小鼠中，局部出血增加，表明紅細胞膜沉積作為結構性止血屏障。裂解的膜誘導了完整紅細胞的聚集，並且僅在低剪切條件下發生。
在體外，在沒有血小板、白細胞或血漿的情況下，僅紅細胞碎片就足以引發粘附和聚集。缺乏內皮MLKL的小鼠的灌注得到改善，組織損傷減少，這與壞死性凋亡驅動的溶血在促進血管阻塞中的作用一致。
研究人員得出結論，內皮細胞壞死性凋亡引發了補體激活導致附近紅細胞破裂的級聯反應。
這些裂解細胞的碎片會在受損的血管壁上形成物理密封，防止血小板和纖維蛋白受損時發生間質出血。然而，當這種反應過度時，同樣的物質會積聚成阻塞性聚集物，阻礙血流。
研究結果表明，壞死性凋亡和補體共同構成了一種基於紅細胞的微血管調控機製，該機製獨立於經典的凝血途徑。抑製MLKL或補體可減少血管阻塞並改善組織灌注，但也會增加出血風險，揭示了保護和止血之間的權衡。
通過識別血小板驅動血栓形成之外的機製，該研究或許能夠解釋為何抗凝劑常常無法恢複COVID-19患者的微血管血流。潛在的治療方法可能包括阻斷壞死性凋亡、抑製終末補體或清除遊離血紅素——盡管作者指出，破壞該係統也可能削弱其保護功能。
作者寫道：“我們的研究表明，存在一種由死亡的 EC 誘導的紅細胞止血機製，其功能不依賴於血小板和纖維蛋白。”
“針對這一溶血過程的治療可能會減少 COVID-19 和其他與器官缺血相關的主要人類疾病中的微血管阻塞。”
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