從蜥蜴的唾液，到減肥糖尿病藥物

在美國西南部的沙漠地帶，生活著一種瀕臨滅絕的蜥蜴，名字叫做Gila Monster。

這些家夥們長得凶神惡煞，而且帶著毒液。雖然如此，因為他們行動緩慢，所以對人類沒有什麽威脅，但是因為他們的嚇人外表，仍然不斷地被遊客獵人殺害。所以受到亞利桑那州的嚴格保護。

這種蜥蜴有一種特別的本領，就是耐餓，在環境艱苦的沙漠中，他們可以一年隻吃三到四次，但是每次一吃，就可以吃掉同等於他們體積的小動物。

如果沒有一個來自紐約Bronx的內分泌醫生多年不懈的研究，這些Gila Monster們就還在沙漠裏默默無聞地生活著。

John Eng醫生，默默地在紐約布朗區老兵醫院工作了二十多年，和其他內分泌醫生一樣，他看了無數的糖尿病患者，憧憬有一天有一個藥物能夠和人體自身的激素一樣精確地調整胰島素和血糖的平衡，既能治療高血糖，又能避免藥物引起的低血糖。

90年代初期，研究者發現，同樣的試驗人群，如果給口服葡萄糖，或者給靜脈葡萄糖，同樣的血糖控製，但是口服葡萄糖的人群胰島素分泌量有一個高峰，明顯區別於靜脈葡萄糖，這就是著名的incretin effect。

Incretin是我們小腸分泌的一種蛋白，進食以後，incretin分泌增加，引起胰島素分泌增加，同時抑製高血糖素，並且延緩胃的吸收，並且還反射性地引起食欲滿足的感覺，從多方麵起到調控血糖的作用。最美好的是，這些作用都是根據血糖情況自動反饋，隻有血糖升高時候才會作用，血糖正常的話就沒有作用，從而不引起低血糖。

GLP-1是incretin的一種，糖尿病人的GLP-1分泌缺陷，從而導致進食後高血糖素分泌反常升高，導致血糖失去控製。所以大家就開始想，對哦，那我們可不可以多給病人一點GLP-1，這樣就可以糾正糖尿病啦。有一個問題是我們人體分泌的GLP-1的生命力非常短，隻有一到兩分鍾，所以從藥學作用來說就沒有意義了。原因是因為有一個叫做DDP-4的酶，在孜孜不倦地切掉GLP-1的N端結構，使得他們失效。

這時候，這個布朗區的Eng醫生，在自己的實驗室裏，被那些一年隻吃三次飯的蜥蜴們給迷住了。他從它們的唾液中提取出一種蛋白和人類GLP-1的結構一半相似，他給這個蛋白取名叫作exendin-4。這個蛋白因為結構相似，在人體裏也能起到GLP-1的作用，但是孜孜不倦的DDP-4卻傻呼呼地認不出這個蛋白，所以exedin-4在DDP-4的眼皮底下刺激胰島素，抑製高血糖素，卻不會被迅速分解掉。

聰明的研究者們很快就開始人工合成exedin,名字叫做 Exenatide，商品名就是第一代GLP-1 Byetta。一天兩次注射，後來又有了一天一次的Victoza。最後研發了一周一次的Trulicity 和Ozempic。

這類藥物有調整血糖作用卻沒有低血糖而受到青睞，最重要的是有獨特的減輕體重的效果。更對腎髒和心髒有保護作用。成為目前減肥市場的主流藥物，完全改變了糖尿病治療的進程和格局。

其實，負責餐後胰島素分泌的是兩種激素，一種是胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1) ，還有一種很少提及的，是葡萄糖依賴性促胰島素多肽 (GIP)。

中樞 GIP 信號會減少食物攝入，而且能在血糖相對較低的時候就開始抑製高血糖素的分泌，因此和GLP-1組成很好的盟友，

但是GIP的研究總是不盡如人意，部分原因是缺乏對 GIP 劑量反應作用的了解。在改善血糖和心腎結果方麵一直令人失望。

但是最近的這個藥物，單分子 GLP-1R/GIPR 雙激動劑，在人體臨床試驗T2DM 中顯示出良好的結果。幾個大廠都在做，包括novo nordisk和lilly，但是Lilly先發製人，出場了Mounjaro。 臨床試驗顯示了A1c降低，最主要的是體重減低，特別是病人已經使用metformin和SGLT-2的，還繼續有體重減輕的趨勢，比單一GLP-1的體重減輕也更明顯，而副作用也沒有GLP-1單一製劑那麽明顯。

用了GLP-1R/GIPR 雙激動劑以後，降糖和減肥效果非常好。我現在幾乎已經很少refer病人去做減肥手術了。