流感藥搶到斷貨 藥師呼籲12歲以下慎用瑪巴洛沙韋

又是一年流感季。

近日，多個關於流感的詞條屢次衝上熱搜。廣東、江蘇、河南、遼寧等多地醫生表示醫院門診量有大幅增長：「大廳烏泱烏泱全是人，平常不過 400 人次，這兩天已經破千了。」

與此同時，一款此前並不算常見的藥物在今年冬天備受關注——

瑪巴洛沙韋。



圖源：小紅書@英語老師 Yummy 麥冬

供不應求、搶購缺貨，瑪巴洛沙韋流感季走紅

「前幾天，瑪巴洛沙韋到貨 30 盒，線上平台上線後一個小時內售罄了。」

據錢江晚報，1 月 9 日，杭州全城九州大藥房的隻有三家店有瑪巴洛沙韋，暢銷程度可見一斑。另據央視新聞報道，北京、河南鄭州等地的瑪巴洛沙韋在很多藥店也是供不應求。

美團買藥相關負責人向第一財經表示，瑪巴洛沙韋搜索量較上周增長了 9 倍，奧司他韋增長了 2 倍。

瑪巴洛沙韋（Baloxavir Marboxil）是一款 RNA 聚合酶抑製劑，靶向抑製聚合酶酸性蛋白（polymerase acidic protein，PA），阻止病毒 RNA 的合成。



圖源：瑪巴洛沙韋中文說明書

2018 年 2 月和 10 月，瑪巴洛沙韋先後在日本和美國獲批上市。2021 年 4 月，在國內獲批上市，並於同年 12 月納入醫保藥品目錄，每盒（20 毫克*2 片）價格也從 498 元降至 222.36 元。

根據說明書，瑪巴洛沙韋適用於既往健康的成人和 5 歲及以上兒童單純性甲型和乙型流感患者，或存在流感相關並發症高風險的成人和 12 歲及以上兒童流感患者。

在實際應用中，瑪巴洛沙韋展現出良好的療效。

複旦大學附屬兒科醫院發表的一項真實世界數據研究記錄了 2023 年 3 月至 2023 年 12 月期間 865 例流感就診後 48 小時內開具處方的患者，其中 420 例開具瑪巴洛沙韋，445 例開具奧司他韋。

研究顯示，瑪巴洛沙韋組惡心嘔吐發生率為 2.38%，奧司他韋組為 12.13%，兩組間差異有統計學意義，其他不良反應無差異。瑪巴洛沙韋組平均發熱持續時間（1.43d）明顯短於奧司他韋組（2.31d）。兩組鼻塞流鼻涕、喉嚨痛、咳嗽、肌肉酸痛的平均持續時間沒有差異。



圖源：參考資料 1

另外一項 2022 年的日本研究則比較了，接受瑪巴洛沙韋和奧司他韋治療的患者所在家庭內，流感病毒傳播的情況。

結果顯示，在瑪巴洛沙韋組（N=84672）和奧司他韋組（N=62004）中，家庭內傳播的家庭中位比例（the median proportion of families with intra-familial transmission）分別為 9.57% 和 19.35%。研究結論認為，瑪巴洛沙韋治療更有助於減少家庭內的流感傳播。



BXM：瑪巴洛沙韋；OTV：奧司他韋（圖源：參考資料 2）

此外，考慮到瑪巴洛沙韋的另一特點在於一次性給藥——在症狀出現後 48 小時內單次服用。與需要連續服用 3～5 天的奧司他韋相比，更為便捷，因此受到不少患者或患兒家屬的青睞。

然而，隨著瑪巴洛沙韋的熱銷，關於其「耐藥性」的討論也逐漸引起關注。

1 月 8 日，前北京和睦家醫院藥師、和睦家康複醫院藥房主任，中國協和醫科大學藥學碩士冀連梅在個人公眾號上發文：「12 歲以下兒童，慎用瑪巴洛沙韋！」



微信公眾號截圖

耐藥性引爭議，日本兒科學會：12 歲以下慎用

「在美國 FDA 批準的藥品說明書中的『警告和注意事項』下注明，由於在 5 歲以下兒童中更容易產生耐藥，因此瑪巴洛沙韋不適合用於 5 歲以下兒童。」冀連梅說。

2024 版瑪巴洛沙韋英文說明書中還引用了這樣一段數據：

在臨床試驗中，與 baloxavir（瑪巴洛沙韋的活性成分）耐藥性相關的治療引發突變的病毒發生率在 5 歲以下的兒科患者中較高（43%，36/83），在 5 歲至 12 歲之間的兒科患者中為 16%（19/117），在 12 歲及以上的患者中為 7%（60/842）。目前尚未確定抗藥性毒株在社區中的傳播潛力。



2024 版瑪巴洛沙韋英文說明書

多項大型研究顯示，1～5 歲流感兒童患者的耐藥率要高於年齡較大兒童、青少年及成人。

2020 年一項研究調查了 2131 名感染流感的兒童。結果現實，與年齡較大的兒童相比，1～5 歲兒童的病毒 RNA 脫落（viral RNA shedding）時間較長（±1-2 天），總病毒載量高出 1.2 倍。接受奧司他韋治療的 49 名甲流患兒中檢測到了耐藥突變，其中大多數年齡在 5 歲以下（n=39）。

研究認為，1～5 歲兒童接受抗病毒治療後獲得耐藥突變的風險增加，其原因可能在於病毒 RNA 的脫落（viral RNA shedding）時間長。



上述文獻截圖（參考資料 3）

另一項研究納入了 2316 名患有甲型流感的患兒，其中 1216 名在症狀出現後 2 天內接受了奧司他韋單藥治療。除了 9 名天然耐藥性患者外，在 43/1207（3.56%）接受奧司他韋治療的甲流患兒中檢測到耐藥性，1～5 歲兒童（11.8%）的頻率高於 5 歲以上兒童（1.4%）。



上述文獻截圖（參考文獻 4）

總體來看，5 歲以下兒童更易出現流感耐藥。而在瑪巴洛沙韋的耐藥問題上，日本是一個尤為特別的案例。

冀連梅提到，日本作為最早批準瑪巴洛沙韋的國家，曾在 2018～2019 年的流感季大規模使用過瑪巴洛沙韋，隨後出現了耐藥毒株。

美國兒科學會《2024～2025 年兒童流感防控建議：技術報告》中也記錄了這一事實：

「在日本，瑪巴洛沙韋敏感性降低病例的比例較高，2018～2019 年流感季節為 4.5%，該國也是瑪巴洛沙韋使用率最高的國家。」

日本一項研究分析了 2013/2014 至 2019/2020 年七個流感季節中的 581 名患者中，其中 465 名（80.0%）感染甲型流感病毒（251 例 A/H1N1pdm09、199 例 A/H3N2 和 15 例未指定亞型），116 名（20.0%）感染乙型流感病毒。大多數患者年齡為 6～18 歲（75.7%，440/581）。

在治療組中，瑪巴洛沙韋（39.2%，228/581）和奧司他韋（40.1%，233/581）的處方量高於拉尼米韋（11.7%，68/581）和紮那米韋（9.0%，52/581）。

奧司他韋治療後，未發現患者患有耐藥變異病毒，但瑪巴洛沙韋治療後，21 例（4.5%）甲型流感患者出現了耐藥變異病毒。

冀連梅提到，為了應對瑪巴洛沙韋的耐藥問題，日本對瑪巴洛沙韋的使用管理更為嚴格。她引用了日本兒科學會發布的《2024/25 流感治療與預防指南》中的建議：





整理翻譯自《2024/25 流感治療與預防指南》（圖源：冀連梅提供）

為何日本兒科學會選擇以 12 歲作為建議標準？

我們在查詢相關研究時，發現多項來自日本學者的研究，普遍以 12 歲作為患者群體的分界線。結果顯示，在接受瑪巴洛沙韋治療的 12 歲以下兒科患者的耐藥性檢出率高於成人，這或許在一定程度上也為指南的製定提供了參考。[6～11]

我國尚無耐藥株，專家：嚴格按照 5 歲以上適應症即可

冀連梅在公開發表的文章中特別提到：《兒童流感診療及預防指南》（2024 患者與公眾版）裏麵提及瑪巴洛沙韋的地方有三處，但卻沒有一處提及瑪巴洛沙韋的耐藥風險。

不過，丁香園關注到，在同期發布的《兒童流感診療及預防指南》（2024 醫生版）中，有對流感抗病毒藥物耐藥性的詳細說明：



《兒童流感診療及預防指南》（2024 醫生版）截圖

對於指南不同版本中內容的差異，冀連梅認為應在公眾版中加入對瑪巴洛沙韋耐藥性的內容：「給予公眾提醒，可以有效規避濫用產生的耐藥。」

「臨床上很少見到對奧司他韋耐藥的患兒。而瑪巴洛沙韋作為一款新藥，在我國應用時間較短，剛剛經過兩個流感季的使用，還沒有對瑪巴洛沙韋耐藥的毒株。」《兒童流感診療及預防指南》（2024 醫生版）的執筆專家、中華醫學會兒科分會呼吸學組副組長 曹玲?說。



《兒童流感診療及預防指南》（2024 醫生版）執筆專家、中華醫學會兒科學分會呼吸學組副組長 符州?也表達了相似的態度：「瑪巴洛沙韋在我國的使用時間不長，現在過分談論其耐藥性而致公眾的擔憂是不必要的。」



根據我國最新流感周報（2025 年第一周），2024 年 4 月 1 日以來，所有 A（H1N1）pdm09、A（H3N2）亞型和 B 型流感毒株均對聚合酶抑製劑敏感——這意味著截至當前，我國暫無瑪巴洛沙韋耐藥毒株的出現。

不過，由於流感病毒變化多樣，各國、各地區、各時間段流行情況都可能存在差異。

美國兒科學會《2024～2025 年兒童流感防控建議：技術報告》中記錄，截至當時，美國 CDC 檢測到一種甲型流感 H3N2 病毒對瑪巴洛沙韋的敏感性降低。而美國兒科學會及美國 CDC 相關指南文件，選擇以 5 歲作為瑪巴洛沙韋使用的「分水嶺」。

那麽，日本兒科學界普遍建議的「12 歲以下慎用瑪巴洛沙韋」，是否值得我國參考？

「每個國家有自己獨立的指南。病毒流行情況是不同的，雖有一定的參考價值，但仍然以各國自己的指南為準。」符州教授說，「臨床醫生用藥最重要的依據是藥品說明書，這是具有法律效力的。」

「目前臨床上對瑪巴洛沙韋的應用，是嚴格按照國內獲批適應證及藥物說明書進行的。」曹玲教授說，「瑪巴洛沙韋獲批年齡是 5 歲以上，臨床上的選用一定程度上也和家長意願度有關，隻需一次服藥更為便捷。如果沒有這方麵的考慮，瑪巴洛沙韋和奧司他韋兩種藥物都可以選擇。」

「如果因為擔憂耐藥性而完全不用這個藥，也是沒有必要的。」曹玲教授補充道。

對於公眾版指南是否應該補充耐藥性描述的建議，曹玲教授表示：「如果未來監測到耐藥毒株出現，會予以補充和警示。」

「如果要補充完善或修訂，一定是基於我國已監測到耐藥的情況或趨勢。如果沒有這種情況或趨勢，對公眾和患者的指導意義不大。」符州教授說。



《兒童流感診療及預防指南》（2024 醫生版）截圖