首款漸凍症靶向藥來華，蔡磊仍說“沒有重大突破”

全球首款漸凍症靶向藥來華，為何蔡磊仍說“沒有重大突破”？

第一財經 2024.03.31

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尋找科學家，連接科研院所、醫療機構和藥企，是蔡磊努力的方向。

近日，全球首款針對ALS的基因靶向藥Tofersen在海南博鼇樂城先行區完成國內首例應用。

此時距離美國 FDA在2023年4月25日以加速審批的路徑批準渤健（Biogen）公司的這款藥物，差不多為期一年。如果將時間再往前追溯兩個月許，國內創新藥企中美瑞康在當年2月23日宣布其自主研發的小核酸藥物RAG-17獲得美國FDA的孤兒藥認定。

無獨有偶，在我國患者完成Tofersen首針治療之際，RAG-17也傳來了好消息。“與我們合作的中美瑞康臨床研究的最新進展顯示，絕大部分非常顯著延緩病情，甚至存在1年左右時間基本沒有發展，而原來發展速度預期在3年左右走向死亡。”京東集團原副總裁、漸凍症患者蔡磊近日在接受第一財經采訪時表示。

但無論是Tofersen還是RAG-17，都讓這個百年沒有什麽新藥的漸凍症領域，在2%的小範圍內有了治療希望——它們均是用於治療由超氧化物歧化酶1(SOD1)突變所致漸凍症。但攜帶這種罕見遺傳突變基因的患者僅占全部漸凍症患者的1％~2％。

3月28日，當蔡磊以視頻的方式參與博鼇亞洲論壇罕見病主題分論壇的討論時，再次提出：“漸凍症兩百年來沒有重大突破，治愈率為0”，希望加速藥物研發和臨床試驗。

全世界約有五十萬名漸凍症患者，其中90%以上的患者是散發的，找不到明確的基因突變和病因。“隨著新一代科技浪潮的發展，罕見病基因層麵病因研究上已取得一定進展。但臨床層麵的突破，相關企業依然麵臨融資難的問題。”蔡磊對第一財經記者透露。

三款藥進入中國，一款麵臨全球退市

漸凍症，又稱肌萎縮側索硬化（ALS），是一種罕見的神經退行性疾病，絕大多數患者在2~5年內死亡。在漸凍症後期，患者像被逐漸“冰凍”住一般，失去行動能力，無法說話、吞咽，呼吸依靠機器維持，但神誌依然清醒。全球每10萬人中約有4~6名漸凍症患者，我國ALS患者估計近10萬人。

在漸凍症被發現的200多年來，直到近30年——利魯唑在1995年被美國FDA批準上市，漸凍症領域才打破針對性用藥的空白。近30年來，全球已上市的ALS治療藥物僅4款：利魯唑、依達拉奉、AMX0035（Relyvrio）和Qalsody（Tofersen）。

對於中國患者而言，在Tofersen進入海南先行區之前，國內可及的治療藥物為利魯唑和依達拉奉，但二者作用於ALS的機製不明，療效甚微。前者通常可延長患者2~3個月的生存期，後者在蔡磊確診的2019年才被引入中國，療效甚至不優於前者。

而今，Tofersen叩開中國市場的大門，另一款藥物Relyvrio則麵臨退市危機。3月8日，美國製藥公司Amylyx宣布Relyvrio在一項全球性的3期臨床試驗中未達到預期的治療效果。此時距離該藥上市剛滿2年。

Relyvrio在獲批之初就並不被業界人士看好。Relyvrio是由2014年火遍全球社交網絡的冰桶挑戰(Ice Bucket Challenge)籌款“助產”而最終在2022年推向上市的。但起初，美國FDA外周和中樞神經係統藥物谘詢委員會並不打算批準這款藥。當時的臨床研究結果顯示，該款藥雖有一定統計學意義，但尚不足以確定其可以延緩疾病進展。後來，患者及家屬強烈要求召開聽證會，FDA在民眾壓力之下最終作出讓步。彼時，Amylyx方麵表態稱，如果III期試驗不成功，公司自願將該產品撤出市場。

盡管上市波折、充滿市場營銷的意味並麵臨退市危機，Relyvrio在美國和加拿大市場上已取得商業上的成功。去年，該藥物為Amylyx帶來了3.81億美元的銷售額和4900萬美元的利潤。截至 2023 年 9 月底，美國有近 4000 人正在服用該藥物。不過，有媒體報道，新加入治療的患者人數在逐漸減少。

“我的病情沒有任何好轉”

麵臨相當的未滿足臨床需求，漸凍症患者迫切需要創新治療藥物。

據市場機構統計，迄今，針對ALS適應症並進入臨床階段的藥物有幾十種，其中，處於III期臨床階段的藥物近20個。這些藥物既包括改良型新藥、小分子化藥，也包括小核酸藥物，細胞與基因療法等。

中國處於後來者逐漸趕超的階段。根據蔡磊提供的最新數據，在2020年下半年之前我國針對漸凍症的藥物研發，近70年來隻有15條藥物臨床管線，也就是說大約每5年才有一條漸凍症的藥物臨床管線；2020年下半年至今我國啟動了超過30條臨床管線。“僅僅在過去的2023年，我們就合作推動了漸凍症藥物研發臨床管線超過15條。”

蔡磊自詡為“嚐百草者”。“如果想要實現突破，注定要做‘第一個吃螃蟹的人’。對我來說，我的時間和身體有限，我更希望更多人一起來進行創新嚐試。但由於我能夠更直接地接觸這些資源，相對來說我去嚐試會更快，也更容易得到相關科研人員認可的合作。”蔡磊告訴第一財經。

但參與到這些藥物研發試驗之中，對於蔡磊本人的身體而言卻沒有起到正反饋。蔡磊對第一財經表示，“目前對我本人來說還沒有獲得用藥明確的治療收益。”甚至因為“工作太忙”“幾乎沒有時間做任何的康複訓練”，或許也和反複試藥的副作用有關，他的病情還在持續惡化。

“在藥物研發突破之前，我的病情發展會和現在一樣，不會有任何好轉。”蔡磊確定地說。

為什麽會這樣？蔡磊在自傳作品《相信》中給出了一個解釋：從原理上講，隻要將突變的基因沉默或修改，漸凍症的症狀就會有所緩減，甚至完全恢複。其跟進的數條藥物管線中，有一條就是這個方向。

藥物研發的下一步

但漸凍症中，所謂最典型的SOD1基因突變患者占比不過2％，所有已知基因致病性突變人群加在一起也不到10％，其他都是“散發性”的。

“如果不找到病因，就算是滿載‘彈藥’，也沒有瞄準的方向。”中科計算技術西部研究院研究員、圖靈-達爾文實驗室主任牛鋼在接受第一財經采訪時做出上述比喻。

牛鋼表示， Tofersen的上市，意味著標誌物改善可以作為漸凍症新藥獲批上市的替代終點，但前提是找到病理標誌和具有潛力的治療靶點。渤健的選擇是SOD1-ALS，並最終獲得初步臨床成功。但是否Tofersen對非SOD1-ALS的漸凍症患者就無生存改善？不一定。因為沒有臨床證據，藥企也沒有動力為病因不清的漸凍症表型去做臨床。

“對於漸凍症的新藥研發，通常是按照‘單基因決定論’的思路。換言之，是將單個基因的‘致病性’突變與疾病直接關聯，進而獲得對ALS關鍵驅動因素的重要見解。但事實上，任何一種疾病尤其是罕見疾病，都更可能是基因組編碼多種病因決定患者發病的，其中一定涉及基因組上更廣泛的基因變異。”牛鋼說。

在他看來，每個人生下來都攜帶多種與眾不同的突變基因，在後續成長中，有一些基因也會發生後天突變。這些突變匯總在一起，共同決定了個體在各種細胞功能上增強或減弱的獨特特征，而這些特征的某些罕見組合是造成患者發病的根本病因。

牛鋼表示，罕見病之所以罕見，是有統計學基礎的：能集齊一組特征功能組合，在人群中並不常見。細胞水平上的功能組合可能是隨機的，但是功能增高或者被顯著抑製卻有明確的基因組編碼規律。

“時下這些單基因上所謂‘致病性’突變，可能隻是‘壓死駱駝的最後一根稻草’。” 牛鋼認為，目前，因為觀念上的缺失，領域內嚴重缺乏對漸凍症患者體內基因組編碼病因的全麵研究。

2023年下半年開始，牛鋼團隊開始開發“科學的人工智能模型”(AIforscience，AI4S)，以包含大規模健康人群的數字孿生“元宇宙”為全基因組學研究的基礎。基於該模型，輸入患者個人疾病信息，可以找到該患者與健康人群在基因組編碼的細胞功能上的差別，並以此找到患者的病因、病理、潛在預後、治療方案及潛在靶點。

這樣一種全新的方法論，吸引了蔡磊的注意，牛鋼和蔡磊兩個團隊合作的方向是找到“組裝”漸凍症的“拚圖”，然後再分門逐類地去擊破。去年，牛鋼團隊先後分析了蔡磊本人及其他約100名漸凍症患者的相關數據，這些患者包括散發性ALS、SOD1-ALS和其他基因突變相關的ALS類型。從數據呈現的複雜調控模型來看，盡管這些漸凍症患者基因存在不同的突變，但基因組整體驅動的下遊細胞內事件是一致的，而且與對照健康人群有極顯著的差異。基於這些可解釋模型，現在科學家可以從全局性的角度去看待漸凍症的發病機製並尋找可治療疾病的藥物及其組合。

據牛鋼透露，經由蔡磊的“牽線”，目前這一疾病研究進展已在國內某神經內科臨床專家團隊處啟動IIT(研究者發起的臨床研究)。該研究是依據已發現的漸凍症患者組學信息，找到調節患者免疫、代謝功能的“老藥”，從單藥到組合用於漸凍症治療。

“‘老藥新用’的意義在於對藥物機製信息較明確，不僅可以對病因發現進行概念驗證，而且老藥的療效明確、毒性可控，劑量參考有標準，因此可以較快用於患者，延緩病情，同時為新藥研發爭取到時間。”牛鋼表示。

尋找科學家，連接科研院所、醫療機構和藥企，是蔡磊努力的方向。1月27日，蔡磊在社交平台上發布消息稱，將建立一支超百人的漸凍症研究團隊，全力對接和支持服務科學家和醫生，完善AI驅動的漸凍症科研體係，豐富細胞/類器官/動物/樣本庫/基因庫等臨床前研究合作平台等。

蔡磊認為，基因技術為生命科學、疾病病因研究帶來了新的希望。他透露，通過對漸凍症患者規模化基因庫的建設和分析，我國科研人員已在基因層麵病因研究取得新發現，並積極往臨床推進。“根據我們的病因研究，發現有相當高比例漸凍症和基因有關，這比之前（大約5%~10%基因病因）擴大了好幾倍。”

“資本領域的合作環境不是特別好”

蔡磊在近日博鼇亞洲論壇2024年年會期間回應媒體時表示，目前，國內（漸凍症）藥物研發企業的藥物，在細胞、動物、人體試驗上都取得了優於美國這款藥2倍至3倍以上的效果，目前正在加快推進，但近兩年融資環境不好，合作的這家藥物研發企業，一直難以融資。

他在接受第一財經采訪時進一步表示，在資本寒冬下，漸凍症藥物研發進度放緩是顯而易見的，而且現在這個問題特別明顯。

“許多漸凍症研究的企業現在很難融到資，目前幾家與我們合作的藥物企業都是組合了帕金森和阿爾茲海默症研究，才能實現融資。”蔡磊說。

但他同時認為，資本領域的合作環境不是特別好，並非中國或短期所獨有的現象。由於罕見病藥物人數少、研發風險高、成本高昂，一般投資機構和大型藥物企業並不願意在這裏麵進行過多投入。“近期和哈佛大學麻省總醫院Merit教授溝通才知道，一個很有希望的漸凍症藥企，因為拿不到融資，七年沒有往前推進。”

霍德生物CEO範靖今年年初接受媒體采訪時還曾提到了另一現象，盡管其公司提高了有關漸凍症藥物研發的優先級，可在將治療方案落地實施時，範靖發現，很難對接到合格的PI，少數能滿足條件的PI也可能沒有精力和時間，或因為其他顧慮不願意接手研究。

對此，蔡磊想到的解決辦法是：首先依靠他們團隊力量，在基礎研究、藥物發現、臨床前推進、極速臨床招募、藥效評價等方麵，給予專業能力和資金支持以及科研協助等。在此基礎上，支持更多願意關注漸凍症的醫生成為PI，來與藥企合作，加速藥物往前推進。

但個人的力量畢竟有限。蔡磊同樣寄希望於政策傾斜和社會關注度的提高。“目前國家在積極製定罕見病的相關指導政策和綠色通道，社會和政府給予了很大的關注和關懷。”

在博鼇亞洲論壇2024年年會期間，中國國際經濟交流中心理事長、全國政協經濟委員會副主任畢井泉表示，罕見病的突出問題是無藥可用。現在全世界上市的罕見病治療藥物隻有八百多種，95%以上的罕見病無藥可用，所以罕見病的藥物開發是一個科學上有意義、現實中有需要、但是經濟上難度很大的一個問題，不具備經濟可行性，所以企業投資人都沒有積極性開發罕見病的藥物。

“要努力降低罕見病藥物研發成本。”畢井泉呼籲。他提出了多點建議，包括減少罕見病臨床試驗的病例數，對二期臨床有明顯療效就可以考慮直接批準上市，不要做三期臨床；各級政府要設立專項資金，對罕見病藥物開發、臨床試驗費用給予一定數額補助；鼓勵社會資金支持罕見病藥物開發，並且允許事先列示，給予罕見病藥物更長的數據保護期。