魏則西之死和腫瘤免疫治療
最近這兩天，一篇關於搜索和醫院的網文，在各大社交平台刷屏。被查出患有“滑膜肉瘤”這種罕見病的西安電子科技大學大學生魏則西，輾轉多家醫院，病情不見好轉。後通過百度搜索找到武警北京總隊第二醫院進行DC-CIK細胞治療，在花光東湊西借的20多萬元後，仍不幸去世。魏則西生前曾在知乎撰文，詳述此次經過，並稱這種DC-CIK細胞免疫療法，在國外早已因為“效率太低”而被淘汰了。該網帖引發網友大量轉發評論，網友還對百度與醫院提出質疑，稱百度對醫療廣告審查不嚴，武警北京總隊第二醫院相關科室係被私人承包。
此事件除了百度搜索和北京武警第二醫院外，癌症免疫細胞療法也成為人們關注重點。值得注意的是，該療法並非虛假療法，事實上，世界多家醫院和科研機構都曾進行過相關研究治療。醫生通過抽取患者的免疫細胞，在體外擴增和加工，重新輸回患者體內，以達到提高患者免疫能力，抑製或預防腫瘤生長的目的。本文現在就魏則西所接受的DC-CIK細胞治療及其它腫瘤免疫治療的方法展開討論。
DC-CIK細胞治療技術
DC-CIK細胞治療技術是利用DC和CIK細胞聯合應用治療腫瘤的免疫細胞治療技術。DC細胞, 即Dendritic Cell，樹突狀細胞，簡稱DC細胞，參與抗原的識別、加工處理與遞呈，能夠刺激初始型T細胞增殖活化，產生抗原特異性細胞毒性T細胞，幫助機體對抗原的清除。CIK細胞（Cytokine Induce Killer cells，細胞因子誘導的殺傷細胞）主要是CD3和CD56陽性的一群異質性細胞，具有一定的非特異的抗腫瘤活性。DC能夠識別抗原、激發特異性免疫係統，CIK細胞可以通過發揮自身細胞毒性和分泌細胞因子等途徑殺傷腫瘤細胞。將二者分別培養，聯合回輸，理論上可以起到相輔相成的共同對抗腫瘤的效果。
DC-CIK細胞治療，主要過程如下，首先將患者自己的DC細胞提取出來在體外同患者手術切除的腫瘤組織或者是腫瘤相關抗原肽進行撫育來誘導DC細胞成熟，同時將患者的淋巴細胞提取出來在體外用細胞因子激活成為CIK細胞，然後在體外將腫瘤抗原誘導成熟的DC細胞和CIK細胞共同培養進行腫瘤抗原呈遞來激活腫瘤抗原相應的淋巴細胞，再把它們回輸給病人體內。由於DC-CIK細胞發揮識別和殺傷腫瘤細胞的功能不受主要組織相容性複合體（MHC）等因素限製，因此理論上具有廣譜抗腫瘤作用。
DC-CIK療法在美國已經曆了多年研究，但是相關臨床試驗在美國基本全部宣告失敗，沒有得到上市許可。唯一例外的是，美國FDA於2008年批準Dendreon公司的產品Provenge（一項DC治療技術）應用於晚期前列腺癌的治療。然而由於價格昂貴、療效欠佳等原因，Provenge的市場表現並未達到預期，最終導致Dendreon破產。目前，在美國確實已經鮮有DC-CIK用於癌症治療的臨床試驗，中國是這個技術研究的主力軍。 在中國很多醫院已被應用於多種癌症不同階段的治療，大概包括肺癌、肝癌、胃癌、腸癌、腎癌、急慢性白血病、淋巴瘤、惡性黑色素瘤、鼻咽瘤、乳腺癌、宮頸癌、前列腺癌、舌癌、甲狀腺癌等。
除了不大成功的 DC-CIK細胞治療，目前主要的其它抗腫瘤免疫治療還包括免疫檢測點抑製劑，CAR-T細胞免疫治療，體外激活療法， 腫瘤疫苗。
免疫檢測點抑製劑
免疫檢測點（Immune Checkpoint）是機體刺激或抑製信號轉換的開關，控製T細胞應答的幅度和持續時間。常見的免疫檢測點有細胞毒性T淋巴細胞蛋白4（CTLA-4）、程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）、和其配體PD-L1。當細胞毒T細胞上的PD-1分子與腫瘤細胞表麵的PD-L1配體結合時，腫瘤細胞能逃脫免疫係統的殺傷。抗PD-1抗體是近年來最成功的免疫治療方法，擁有很好的治療效果，例如它可對將近20%的晚期肺癌患者有效果，美國FDA已經批準了抗CTLA4 和 抗 PD-1 抗體作為抗腫瘤藥物投放市場。與抗PD-1抗體相比，CTLA-4抑製劑沒有抗PD-1抗體效果好。 不過，它們都會有副作用，例如會引起類似自身免疫疾病的症狀等。現在中國有很多公司都在研發類似的抗體藥物。
CAR-T細胞免疫治療
CAR-T是一種全新的生物免疫治療方法。這種新的細胞免疫治療模式通過提取患者體內T淋巴細胞，經過體外10至14天的培養改造，通過載體整合進入到正常T細胞基因序列，形成嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）。被重新編碼的T細胞就能獲得特異性識別和攻擊殺傷腫瘤細胞的能力，猶如“細胞導彈”，能精確“點射”腫瘤細胞，但又不會傷及正常細胞。由於是誘導、激活自體細胞，因此該療法沒有通常放、化療的毒副反應，也沒有傳統治療中出現的耐藥性。 CAR-T治療最成功的例子是對血液腫瘤方麵的治療，比如對B細胞白血病、B淋巴細胞癌等的治療。日前，從美國著名癌症研究中心Fred Hutchinson Cancer Research Center（弗雷德·哈金森癌症研究中心）傳出捷報。由他們領導的CAR-T治療急性淋巴細胞白血病（ALL）臨床I/II期實驗取得驕人成績。29名晚期ALL患者中27名病情完全緩解，緩解率高達93%。對於實體腫瘤的治療來說，CAR-T治療效果還不是很好，原因還不是非常清楚。現在中國一些單位也在做CAR-T的臨床治療研究。
體外激活
體外激活（Tumor－infiltrating Lymphocytes, TIL）方法主要是從腫瘤患者的腫瘤組織中提取T細胞，該類細胞在腫瘤微環境中是被抑製的，將其在體外進行培養，從而能夠將其重新激活，然後再回輸回患者體內，目前發現這種方法對腫瘤患者有一些治療效果，但是還處於臨床研究階段。
腫瘤疫苗治療
腫瘤疫苗是通過利用腫瘤細胞相關抗原（TRA），來喚醒人體免疫係統針對腫瘤產生免疫應答，特異性的殺傷腫瘤組織。現在最流行的腫瘤疫苗方案都需要先發現和確認TRA。目前已發現了數百種之多的TRA。正在進行中的臨床試驗近半涉及一種或多種TRA。利用腫瘤細胞普遍存在的結構突變蛋白的免疫原性，理論上免疫細胞能將突變蛋白識別為異體蛋白，並誘導下遊的免疫應答。不幸的是，免疫細胞難以發現很多腫瘤相關抗原一些腫瘤對周圍免疫細胞產生抑製作用，把他們變成聾子或瞎子，使這些腫瘤細胞失去免疫係統的監視。另外，這些突變蛋白的表達水平通常太低，不足以引起免疫反應。隨著腫瘤基因序列分析技術的進步和對免疫係統研究的深入，科學家們逐漸具備了製造這種疫苗的條件。
免疫療法是一個很大的類別，目前看來，比較成功的主要包括免疫檢測點抑製劑藥物和免疫細胞療法。其中，前者已經有一些成功的藥物上市，比如BMS的Opdivo和Merck的Keytruda，臨床試驗數據確實都不錯，適應症也在逐漸擴大，是毫無爭議的好藥。後者則比較複雜，包括LAK、DC-CIK、TCR-T、CAR-T等，橫跨數十年的研究，幾代科學家的奮鬥。DC-CIK 療效目前看來還是比較有限，技術上也難有突破，在學術圈已經不太受待見。唯一得到比較多臨床試驗數據並且有突破性治療效果的，是CAR-T技術。CAR-T在美國用於複發淋巴細胞白血病的臨床試驗，達到了70%-90%的完全緩解率，相關數據不僅在眾多頂級學術期刊發表，也助力了多家相關概念的企業登陸資本市場。雖然CAR-T療法尚未正式獲得FDA批準，尚有很多改進空間，但其已經獲得的臨床數據必定在未來造福更多的患者。
本文由Dr. Ben Tan編輯。Dr. Tan從事基礎醫學研究多年 ，現供職於國際專家聯合會診公司MORE HealthTM。如需轉載本文，請注明來源於MORE Health 北美健康驛站博客。
