帕金森病的治療初露曙光

帕金森病常見的組織病理學特征之一，是腦神經細胞內由 α-突觸核蛋白（α-synuclein）聚集形成的路易小體。 可溶性的α-突觸核蛋白是正常神經細胞所必須的，但如果α-突觸核蛋白變性，形成聚集體，就與神經退行性病變高度相關。研究人員早就懷疑，α-突觸核蛋白變性聚合體會誘發帕金森病；如果阻止聚集體的形成，或消除聚集體，對帕金森病可能有抑製或治療作用。

在腸道神經細胞，α- 突觸核蛋白具有免疫防禦功能。研究表明，在病毒/細菌感染腸道後大量產生，有助於抑製感染。即使症狀痊愈，仍然會存在數個月之久。如果過量，會產生對神經細胞有毒性的變性聚合體。首先受影響的是局部的腸道神經細胞，表現之一是長期的便秘。很多帕金森病人在出現症狀幾十年之前就有便秘。帕金森病患者便秘的比率約為 40-50%。變性聚合體會慢慢地從腸道神經通過迷走神經和交感神經鏈傳播到大腦，引發腦部病變。

一家美國小公司（Enterin Inc.）正在使用一種小分子口服化合物 ENT-01的化合物進行臨床試驗。 ENT-01學名trodusquemine， 是一種角鯊胺的合成衍生物。角鯊胺最初是從角鯊魚的膽汁中分離出來的。ENT-01 作用於細胞膜，可以顯著降低了細胞膜攜帶的負電荷，並改變膜的結構，結果大大降低了錯誤折疊的α-突觸核蛋白低聚物對膜的吸附，有效抑製變性聚合體的形成。但此藥不能穿越腦血屏障，不能直接作用於大腦。

在 2018 年完成的一項臨床2a 期研究中，有50名有便秘症狀的帕金森病患者，為期2周，超過 80% 患者的便秘症狀有改善，患者的腦功能也有明顯改善。而且在臨床2a停止後，這些改善依然能夠維持幾個星期。

該公司剛剛完成了臨床2b 期試驗（KARMET），有150名患者參加，服藥3個星期。評估口服 ENT-01 片劑對便秘和神經係統症狀的影響。今天下午的發布會上，結果顯示這個藥物對便秘的改善非常顯著，對改善與帕金森病相聯係的睡眠，幻覺，憂鬱，晝夜顛倒等症狀效果顯著，而且在停藥後6個星期，效果依然存在。用藥的副作用輕微。但對患者運動狀態的改善沒有效果。也許這個藥物對延緩患者運動狀態的惡化有幫助，這需要時間來檢驗。

值得指出，（1）α-突觸核蛋白的變性聚合體也與阿氏老年癡呆有密切關係，如果ENT-01 對帕金森病有效，對阿氏癡呆也可能有效。（2）從作用機理來看，對帕金森病患者的運動病變作用可能有限，但也許可以用作預防用藥。

此刻，發布會還在進行中。

參見：

1.  Targeting alpha-synuclein in the gut may slow down Parkinson's disease，https://www.eurekalert.org/news-releases/544506

2.  Enterin: treating Parkinson’s disease by restoring gut–brain neural communication，https://www.nature.com/articles/d43747-020-00717-w

3.  Squalamine and trodusquemine: two natural products for neurodegenerative diseases, from physical chemistry to the clinic，https://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2022/np/d1np00042j

[fatana]

謝謝分享!好期待能早日攻克帕金森!

[白釘]

敬禮！

[林海平兔]

讚

[sanny]

謝謝好文介紹！