欲千北
我不是專業醫生，但對防病治病有興趣，想多向大家交流，學習，多蒙恩惠。
上次談了氧化應激與阿氏癡呆的可能聯係。簡單來說，氧化應激對神經細胞的損害是多方麵的，從 DNA，線粒體，各種蛋白，細胞膜，都會受到影響，結果就是加速細胞衰老、死亡。神經細胞可通過Abeta 絡合過度金屬離子，形成澱粉樣蛋白聚集沉積，抑製氧化應激。腦組織中的細胞外澱粉樣蛋白斑塊由Abeta澱粉樣蛋白聚集而成，可能是機體應對/減弱氧化應激的結果。
panda_1 網友指出，阿氏癡呆病因的病因非常複雜，如果神經細胞產生Abeta 的路徑發生病變，或澱粉樣蛋白/前體發生病變，也會導致神經細胞衰老死亡，引起早發性阿氏癡呆。並指出腦部斑塊（amyloid plaque) 應該翻譯成澱粉樣蛋白斑。非常感謝panda_1網友，我確實不了解他指出的那些信息，看了他提供的鏈接，讚同他的觀點。這些病變多半與基因突變有關，有些病變導致Abeta產量下降，加劇氧化應激等負麵效應。這些研究揭示了阿氏癡呆病因的多重性和複雜性，實驗結果和推論往往彼此對立。 由這些致病基因導致的阿氏癡呆在臨床上占很小的比例，絕大多數阿氏癡呆不是由於那些基因。但有一個基因——ApoE，則與大多數阿氏癡呆高度相關，是阿氏癡呆的病因之一。
ApoE 基因的一種變異型是ApoE4 等位基因，簡稱E4。ApoE 另有其它兩個等位基因ApoE2 和ApoE3 (簡稱E2, E3)。每個個體攜帶有2個ApoE 基因，一個來自父親，一個來自母親，所以一個人可以攜帶同樣的ApoE 基因, 純合體（比如E3/3, E4/4），也可攜帶不同的ApoE 基因，雜合體（比如 E3/4, E2/3）。ApoE基因的產物是apoE脂蛋白，用於輸運膽固醇等油脂類分子，作用類似於低密度脂蛋白LDL。由於腦血屏障，血液中的脂蛋白無法進入腦組織，血液中的膽固醇也無法進入大腦。腦組織需要的膽固醇幾乎完全靠腦細胞，主要是膠質細胞合成。膽固醇等脂質在腦中的輸運依賴於ApoE 基因編碼的apoE脂蛋白。
研究發現，ApoE的等位基因E4攜帶者得阿氏癡呆的幾率是E3/3攜帶者的4-12倍，起始發病年齡比E2, E3 攜帶者要早8-15年（比E3雜合體約早8年，E3/3純合體約早15年）。除了阿氏癡呆，E4等位基因也與腦創傷預後不良、多發性硬化症、中風、額顳葉性癡呆、以及巴金森氏綜合征等疾病正相關。在人群中，大約25% 的個體攜帶E4。在阿氏癡呆患者中約65-80% 至少攜帶一個E4。並不是E4攜帶者都會得阿氏癡呆，但阿氏癡呆患者中大部分攜帶E4。ApoE4 基因是阿氏癡呆疾病中唯一廣泛存在，而且是普遍公認的致病基因，雖然對E4 的致病機理還有爭論，但對E4 基因是目前發現的阿氏癡呆最主要致病基因的看法則沒有疑議。
E4的影響廣泛，與E4相關的病理變化包括1. 神經突觸發生及生長受損；2. 破壞細胞骨架，tau 的過度磷酸化；3. 神經元線粒體功能障礙；4. 妨礙Aβ肽清除，Aβ澱粉樣斑塊增多，斑塊發生年齡變輕；5. 增加溶酶體泄漏及細胞凋亡；6. 小鼠模型，學習和記憶受損。等等。
大腦除了神經細胞，還有膠質細胞，膠質細胞的數目約為神經細胞的10倍。通常情況下，ApoE 主要在星形膠質細胞內表達，合成脂蛋白。但當E4 在神經細胞合成時，會造成傷害。E4 造成腦損害的大致機理如下(主要根據篇末的參考文獻，那是一篇很好的總結和綜述)：
（1）E2, E3, E4 這三個等位基因在112和158 這2個氨基酸位置上有差別， 這種差別使得apoE4 蛋白的C端和N端的結構域相互作用增強， 相比E2，E3, apoE4 蛋白的C端和N端彼此靠近，造成E4 脂蛋白分子的結構異於E2 和E3 脂蛋白。
（2）這種結構上的差異是apoE4 神經毒性的關鍵性因素。與E3相比，E4的結構使得合成的E4 脂蛋白不易從細胞內轉移至細胞膜。更為嚴重的是，這種結構差異使得E4降解嚴重。神經細胞內特異性蛋白酶切割E4脂蛋白的C-末端，產生蛋白碎片（多肽片段）。 apoE4 蛋白在腦脊液中水平低於E2、E3, 可能是由於相較於apoE2、apoE3，apoE4容易在細胞內被降解的緣故。
（3）這些apoE4 的多肽片段不被分泌出神經細胞外，在細胞內產生神經毒性。這些有毒片段在細胞內引起線粒體功能障礙和細胞微管骨架改變，增強tau磷酸化，並形成NFT樣結構（Neurofibrillary tangle 神經元纖維結）。值得指出，線粒體功能損害，tau蛋白磷酸化，和神經元纖維結是阿氏癡呆典型病理現象。
（4）ApoE基因主要在大腦膠質細胞內表達，合成脂蛋白，一般不在神經細胞內表達。E4蛋白在神經細胞內被酶切除產生有毒片段，而有毒片段不會在星形膠質細胞內產生，或毒性很低。但當神經細胞受損，比如感染，發炎，缺血，缺氧，氧化應激，腦創傷等，神經細胞需要修複更新時，就會誘使ApoE基因在神經細胞內表達，E4 就會產生有毒片段，傷害神經細胞。
除此之外，與E2，E3 相比，apoE4輸運膽固醇等脂類分子的能力不足，增大了神經細胞合成膽固醇和合成apoE 蛋白的可能性。另外小鼠模型顯示，E4易使腦血屏障受損。腦血屏障的損傷與Aβ無關，腦血屏障損傷的後繼損害主要是由泄漏進入腦組織的血液蛋白引發。E4減少神經細胞表麵的 apoE 受體、NMDA受體、以及AMPA受體。進而降低突觸可塑性，損害記憶和學習能力。
E4 基因產物減少神經細胞線粒體的電子轉移鏈蛋白表達，降低了線粒體功能。E3的神經細胞線粒體運轉比E4神經細胞高很多。攜帶E4的阿氏癡呆患者及心智正常的年輕人（年齡20+，30+），大腦葡萄糖代謝減慢，或者說，E4基因降低大腦能量供應在臨床症狀出現之前幾十年就開始了。奇怪的是，E4 基因不影響星形膠質細胞線粒體。
E4 損傷的另一個方麵是改變/破壞神經細胞微管結構，加速tau 蛋白過度磷酸化，刺激神經纖維節的形成，幹擾神經元的生長。小鼠實驗提示這種損害也與E4蛋白片段直接相關。另外，動物實驗表明，星形膠質細胞合成的apoE4 也會抑製神經突觸生長和線粒體運動，進而損害記憶能力。E4並妨礙 Aβ的清除，增加沉積澱粉樣蛋白斑塊，但不會造成其他類似阿氏癡呆的神經病理傷害。神經細胞內產生的E4則造成一係列記憶和神經組織病變。
在導致大腦發炎的因素中，腦血屏障的損害易被忽略。在通過腦部的毛細血管中，血管壁細胞與神經膠質細胞緊密結合，形成屏障，把在毛細血管中流動的血漿與腦細胞間質液/腦脊液之間隔離，這個屏障能夠阻止很多物質由血液進入腦組織，以防止血液中的有害物質進入腦部。當腦血屏障受損，血液蛋白和其他血漿成分泄漏進入腦組織，免疫係統為了清除這些在正常情況下不會進入腦組織的“異物”，引發炎症。炎症引發的氧化應激，促使神經細胞合成ApoE脂蛋白。我曾經見過一例疑似由於腦血屏障受損，導致失眠的案例（http://blog.wenxuecity.com/myblog/62236/201808/30144.html ）。那個案例中，懷疑一個朋友因為服用中成藥複方丹參滴丸，結果失眠/入睡困難約10天。複方丹參滴丸中含有冰片，會破壞並穿越腦血屏障。
另一個常見的負麵因素是大腦過度疲勞和睡眠不足。有報道說睡眠不足會增加腦脊液中Abeta水平，Abeta 的增加提示神經細胞有氧化應激，這會增加ApoE 基因在神經元細胞中的表達。
因此，盡量減少大腦的感染，發炎，缺血，氧化應激，腦創傷等等，降低神經細胞合成apoE脂蛋白，與減輕E4基因造成的危害密切相關。猜測即使不是E4，E2 和E3 在神經細胞中的表達也有害，但不如E4嚴重。總的來說，就是：1. E4 在膠質細胞內表達損害輕，在神經細胞內表達損害大。2. E4主要在膠質細胞內表達。神經元細胞一般不表達E4，但在受損傷時神經細胞會表達E4。3. 所以隻要神經細胞不受損傷，E4 的問題不大。具體到日常生活：吃得少一點，控製血糖；注意休息，不熬夜；注重衛生，減少感染。
主要參考，
Apolipoprotein E sets the stage：response to injury triggers neuropathology. Mahley RW1, Huang Y. Neuron. 2012 Dec 6;76(5):871-85. doi: 10.1016/j.neuron.2012.11.020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4891195/
非常感謝博主的辛勤筆耕給大家科普Alzheimer's Disease（AD）. 我有一點小建議：
這個病有很多中文名：比如老年癡呆，阿爾茨海默癡呆，阿爾茨海默病等等。博主用阿氏癡呆。我比較傾向於阿氏病，這樣比較符合中英文對照，對病人及家屬聽起來也沒有那麽刺耳。
這個病有兩種：早發型 和遲發型， 一般以65歲為界。 其實早發型一般四五十歲就發病。80-90%的早發型AD是由於presenilin 1(PS1）突變造成的。 還有APP, PS2突變也會導致早發型AD。
博主非常準確的指出了APOE基因亞型對遲發型AD的巨大影響。E2亞型對AD是有一些保護性作用的,但E2也是三個亞型裏最少見的。對APOE的研究應該得到更大重視。