抗體偶聯藥物(ADC)是由靶向腫瘤相關抗原（Tumor Associated Antigen，TAA）的單克隆抗體與小分子細胞毒性藥物通過連接子鏈接而成，兼具小分子化療的強大殺傷效應及抗體藥物的腫瘤靶向性。
這個思路很清晰，描述了一種理想的狀態。然而，俗話說”理想很豐滿，現實很骨感”，ADC的發展非常坎坷，克服了一係列的工程技術挑戰，才有了今天的成果。事實上，ADC藥物進入人體之後，所偶聯的小分子細胞毒性藥物逐漸脫離，以遊離狀態（free payload）存在於血液循環中，和傳統的化療非常相似。由於這個原因，ADC藥物的療效和毒性相當於傳統的化療（與TAA無關，如下圖中的紅色方框所示）和理想ADC藥物（與TAA正相關，藍色三角形）的疊加。一方麵，療效的疊加是有利的；然而，毒性的疊加則是ADC藥物所麵臨的重大挑戰，限製了ADC藥物的發展和使用。
就技術發展而言，一個成功的ADC藥物取決於兩個關鍵因素。第一需要一個穩定可靠的連接子連接抗體和小分子毒性藥物（有效載荷），這個連接子必須在血漿循環中保持穩定，並且在腫瘤細胞內吞後可以被迅速切割，以便有選擇地將有效載荷遞送到腫瘤中，並限製由於非靶向毒性引起的不良反應。第二個成功的關鍵因素是必須將一種合適的小分子毒性藥物偶聯到抗體上。圍繞著連接子和小分子毒性藥物，ADC藥物經曆了幾次迭代發展。
由於有效載荷（例如蒽環類藥物）的細胞毒性不足，早期ADC的治療效果非常有限。卡奇黴素有很強的細胞毒性，第一代ADC藥物Mylotarg以卡奇黴素為有效載荷，達到了一定的治療效果，於2000年被批準用於治療急性髓細胞白血病（AML），成為第一個上市的ADC藥物。Mylotarg采用了含腙鍵的可切割連接子，理論上講腙在生理pH值下應在血液循環中保持穩定，內化後在酸性條件下進行選擇性水解。然而，Mylotarg的連接子表現出一定的不穩定性，導致卡奇黴素在血液中過早釋放，由於嚴重的毒性，輝瑞公司在2010年將Mylotarg退市。Mylotarg優化後提高了連接子的穩定性，以較低劑量使用，並修改給藥計劃，推薦劑量從 9mg/m2 (~0.3mg/kg) / Q3W 調整為 3mg/m2 (~0.1mg/kg) / QW ，Mylotarg於2017年重新獲批適用於不同的患者群體。
第二代ADC藥物有Kadcyla和Adcetris。鑒於Mylotarg的經驗和教訓，Kadcyla以 Mertansine (DM1) 為有效載荷，通過含有N-琥珀酰亞胺基-4-（N-馬來酰亞胺甲基）環己烷-1-羧酸鹽（SMCC）的不可切割的連接子與曲妥珠單抗的賴氨酸殘基偶聯。Adcetris采用Seagen的偶聯技術，通過可切割連接子mc-VC-PABC將金盞花素（MMAE）偶聯到抗體的半胱氨酸殘基上，Adcetris於2011年獲得批準，用於間變性大細胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤的治療。DM1和MMAE都屬於微管蛋白結合物，通過破壞有絲分裂紡錘體而阻斷有絲分裂，導致細胞死亡。
第一代ADCMylotarg所使用的卡奇黴素和第二代ADC藥物所使用微管蛋白結合物，都是很強的細胞毒性藥物，導致前兩代ADC藥物的最大耐受劑量（Maximum Tolerated Dose，MTD）比較低，臨床中隻能使用比較低的劑量，這自然限製了其治療效果。第三代ADC藥物則反其道而行之，開始使用比微管蛋白結合物毒性低一些的拓撲異構酶 1 抑製劑（Topoisomerase 1 inhibitors）作為有效載荷。Trodelvy (Sacituzumab-govitecan，IMMU-132）是抗TROP-2單抗通過可裂解馬來酰亞胺連接體與SN-38偶聯而成。伊立替康（Irinotecan）是一種廣泛使用的化學療法藥物，它是一種拓撲異構酶抑製劑，SN-38是伊立替康的活性代謝物。FDA於2020年4月批準Trodelvy用於難治或耐藥的三陰性乳腺癌（TNBC），之前沒有有效的治療藥物。
日本第一三共公司開發了以DXd（exatecan或DX-8951）為有效載荷的ADC藥物Enhertu，DXd比SN-38具有更好的安全性和溶解度，能夠引起旁觀者殺傷效應殺死鄰近的癌細胞，這在異質性腫瘤中是一個優勢，其半衰期短，可減弱靶外毒性。Enhertu在血液中非常穩定，能夠在體內有效地將DXd輸送到異質性腫瘤中，顯示出很高的治療效果。Enhertu 的出現顛覆了乳腺癌患者的治療方式，其中一項研究結果（DESTINY-Breast04）表明Enhertu使HER2低表達（HER2-low）的轉移性乳腺癌患者Progress Free Survice (PFS)幾乎翻了一倍，開啟了“HER2低表達”乳腺癌的精準治療時代。Enhertu已在全球至少5項以上腫瘤適應證，包括HER2陽性乳腺癌、胃癌、胃食管交界處癌、HER2低表達乳腺癌和非小細胞肺癌。多項臨床結果都表明Enhertu比Kadcyla療效好，所以自上市以來，Enhertu銷售額逐年上升，2022年銷售額13.17億美元，2023年幾乎翻倍達到25.6億美元。
Enhertu的成功顯示ADC的巨大潛力，但要實現這一潛力，需要克服幾個關鍵挑戰，如耐藥性、腫瘤內和瘤瘤間異質性以及TRAE的風險。隨著我們更好地了解腫瘤生物學並改進ADC設計，將更接近真正有效、安全和個性化的癌症治療目標，這將最終為頑固性癌症患者帶來新的希望。
