腺苷（ADO，adenosine）是一種無所不在、代謝迅速的嘌呤核苷，生理半衰期僅為幾秒鍾。因此，體內循環ADO的濃度很難測量。細胞外ADO（eADO）的生理濃度在納摩爾水平，但在病理條件下，它們可能高達100mM。鑒於ADO的不穩定性，它主要通過自分泌和旁分泌信號發揮作用。它參與細胞能量轉移，因為它是形成二磷酸腺苷（ADP）和三磷酸腺苷（ATP）的基礎。此外，它在各種信號轉導途徑中發揮重要作用，是形成環磷酸腺苷（cAMP）等信號分子的一個組成部分。
細胞外ADO的主要來源是ATP分子，ATP被幾種細胞類型的一係列膜定位酶水解為ADO，尤其是胞外核苷酸三磷酸二磷酸水解酶1（CD39）、胞外-5′-核苷酸酶（CD73）、外核焦磷酸酶/磷酸二酯酶（ENPP）和前列腺酸性磷酸酶（PAP）。eADO的產生也可能通過內在代謝途徑進行，主要涉及腺苷激酶（ADK）、S-腺苷同型半胱氨酸水解酶（SAHH）、細胞質5′-核苷酸酶-I（cN-I）和細胞表麵環ADP核糖水解酶（CD38）的NAD+補救途徑。
從最初的炎症/局部組織損傷到癌前生態位和已發展的腫瘤，腺苷過量產生發生在腫瘤發生的所有階段，使腺苷能途徑成為一個有吸引力但具有挑戰性的治療靶點。目前，免疫腫瘤學領域的許多研究都集中在恢複免疫監測上，主要是通過單藥或聯合用藥阻斷腫瘤微環境（TME）中的腺苷產生酶和免疫細胞上的腺苷受體。
來自細胞外基質（ECM）的信號除了在細胞間通訊中的作用外，還相互影響健康的組織結構和相關的組織特異性功能，這個過程被稱為雙向組織微環境動態相互作用。在癌前生態位發生初始轉化後，隨著突變的積累，分子異質性增加，這就造成了代謝相互作用的異質性。TME內所有類型的細胞都麵臨著一些挑戰，包括間質壓力升高、對氧氣和營養素的需求增加、供應輸送受損以及代謝產物清除效率低下。反過來，TME內細胞代謝的變化可能以支持腫瘤維持和加速TME重塑的方式指導與ECM的相互作用。
嘌呤釋放到細胞外環境在細胞間通訊中起著重要作用。在TME中，組織損傷或化療導致的死亡癌細胞的免疫原性通過ATP水解為ADO而被中和。此外，不僅癌細胞釋放eADO以維持特定的免疫抑製表型，事實上，TME內Treg細胞提供ATP分子和CD39/CD73胞外酶來維持富含ADO的TME，進而通過A2AR觸發相鄰效應細胞的免疫抑製。
在浸潤性中性粒細胞中觀察到另一個有趣的正反饋回路，通過缺氧誘導因子1α（HIF-1α）依賴機製抑製ENT表達，確保細胞外空間保持高水平的ADO。此外，TME中存在大量癌症相關成纖維細胞（CAF），在結直腸癌中，CAF通過A2BR刺激驅動CD73的高表達，維持TME中ADO濃度的升高。這些結果表明，在癌症中腺苷途徑被TME劫持，TME中的所有細胞類型（癌症、基質細胞、內皮細胞和免疫細胞）都通過AR依賴和獨立途徑受ADO影響。因此，在生理條件下用於減輕免疫係統過度反應和防止組織損傷的ADO最終成為支持無限製腫瘤生長的成分。
針對腺苷途徑成分的臨床試驗數量有所增加，但大多數試驗仍處於開發的早期階段。目前包括諾華、AZ、禮來、BMS、羅氏等在內的各大藥企均積極布局著腺苷途徑的藥物研發，尚處於臨床階段，沒有獲批上市的藥物。
由於腺苷信號途徑的複雜性，靶向腺苷療法存在一些潛在的局限性和挑戰。AR屬於A類GPCR，主要由與細胞外結合位點結合的配體調節。AR信號的複雜性帶來了一些限製，必須克服這些限製才能開發出有效的治療方法。此外，AR認知的一個基本障礙是缺乏A2BR和A3R晶體結構，無法加深我們對A2BR和A3R構象動力學的理解。
ARs通常由小分子進行藥理學調節，多靶點的參與是小分子存在的一個缺點。例如，選擇性A2BR激動劑BAY 60-6583最近被證明與另一個靶分子結合，獨立於A2BR上調CAR-T細胞活性。因此，如果不仔細評估，就不能排除ADO類似物可能具有多個目標的可能性。
