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工程篇之十二(第2節): TCR細胞療法

(2025-01-01 15:37:25) 下一個

TCR細胞療法(TCR-T療法,T細胞受體療法)是一種癌症免疫療法。與CAR-T療法不同,TCR-T療法利用T細胞受體(TCR)的天然能力,專門識別癌細胞中由MHC分子呈遞的肽抗原,從而對內源性和腫瘤特異性抗原具有更廣泛的靶向潛力。

TCR-T療法的核心是改造患者的T細胞,使其表達能識別特定腫瘤抗原的TCR。TCR-T療法包括多個步驟:T細胞采集(從患者外周血中分離T細胞)、基因改造(利用病毒載體或非病毒技術將編碼特異性TCR的基因導入T細胞)體外擴增改造後的T細胞回輸患者(將TCR-T細胞輸回患者體內)。

1. 優勢與特點

靶點多樣性:TCR能夠識別呈遞於MHC分子上的細胞內抗原,這些抗原可能來自腫瘤特異性突變、癌睾丸抗原(如NY-ESO-1)或腫瘤相關抗原。

廣泛適用性:可靶向多種實體瘤和血液腫瘤,而不僅限於表麵抗原。

高度敏感性:TCR-T細胞能夠識別低水平表達的抗原。

對內源性抗原的靶向能力:CAR-T療法通常靶向腫瘤表麵抗原,而TCR-T療法則可以識別細胞內蛋白加工生成的肽抗原。

2. 局限性

MHC限製性:TCR依賴於MHC分子呈遞抗原,因此對特定患者的HLA分型(如HLA-A*02:01)有要求,限製了廣泛適用性。

腫瘤免疫逃逸:腫瘤可能通過下調MHC分子或抗原的表達,逃避免疫係統的識別。

脫靶毒性:非腫瘤組織中表達的低水平靶抗原可能被誤殺,導致副作用。

細胞因子風暴:可能引發嚴重的免疫副作用,如細胞因子釋放綜合征(CRS)。

3. 臨床應用與研究進展

常見靶點包括:NY-ESO-1(癌睾丸抗原,在多種腫瘤中高表達)MAGE-A3(黑色素瘤抗原,在多種實體瘤中表達)KRAS突變(腫瘤特異性突變如G12DG12V)p53突變(多種腫瘤的關鍵抑癌基因)。

改進策略:工程化改造(提高TCR的親和力,增強抗腫瘤效應)組合療法(與免疫檢查點抑製劑如PD-1/PD-L1抗體聯合使用,提高療效)新型TCR識別技術(開發能識別更多HLA亞型和腫瘤抗原的TCR)。

TCR-T療法作為一種精準免疫療法,在治療多種難治性癌症方麵展現了廣闊的前景。未來研究方向包括:多靶點設計(開發雙特異性或多特異性TCR,提高療效並降低耐藥風險)HLA限製性突破(利用非限製性TCR或通用TCR技術,擴大適用人群)降低毒副作用(通過精準靶點篩選和細胞工程技術,減少脫靶毒性和細胞因子風暴風險)。

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