草微堂
藥山有路勤為徑，醫海無涯心作燈
正文
Statins是一類用於降低血液中膽固醇的藥物的總稱，其中以Pfizer生產的Lipitor(Atorvastatin)最受歡迎。這類藥物的作用途徑一樣，它們特異性地抑製體內膽固醇合成的關鍵步驟，從而降低血液中膽固醇濃度，並改善LDL/HDL比例。因為能有效降低心血管疾病危害，Statins的應用有持續增加的趨勢. 本文從藥理機製對statins的作用和局限性進行一些討論，希望有助於讀者對這類藥物的了解。
一. Statins作用於膽固醇生物合成的限速關卡
膽固醇生物合成是一個複雜反應，涉及33個化學反應步驟，每一步反應都需要特殊的酶(enzyme)參與。其中最重要的速度控製關卡是由HMG-CoA(3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA)(3-羥基，3-甲基，戊二酰輔酶A)還原生成Mevalonate(甲羥戊酸)的反應，而這個關鍵反應需要HMG-CoA還原酶(HMG-CoA reductase)。
Statins最初從真菌分離出來的一類小分子化合物，是一種競爭性抑製劑。Statins與HMG-CoA還原酶結合後，使得酶失去催化活性。肝髒細胞缺乏足夠的酶來催化膽固醇合成反應，因此膽固醇合成減少，血液中膽固醇濃度也隨之降低。二. Statins 抑製膽固醇生物合成的杠杆作用細胞內的生物化學反應離不開酶這個特殊催化劑，在沒有酶的作用下，這些反應雖然可以發生，但是其速度可能會慢到可以忽略不計。比如說：
CO2 + H2O = HCO3- + H+
這個反應是細胞呼吸代謝的關鍵。在沒有催化情況下也可以發生（如酸雨），可是在細胞內碳酸脫水酶存在時，反應速度會提高一千萬倍。同理，如果沒有HMG-CoA還原酶的催化作用，膽固醇合成速度可以小到忽略不計。這是 Statins抑製膽固醇生物合成的杠杆作用。
二. Statins靠的是以假亂真
酶是具有催化活性的蛋白質分子，蛋白質的基本結構是由不同氨基酸組成的串珠，其特異性由每個氨基酸的側鏈基團決定，但是具有活性的蛋白在細胞內以三極或者四級結構形式存在。這種經過折疊壓縮而成的高級機構是蛋白質功能和特異性的關鍵。比如說，具有催化活性的酶，會形成一個特定形狀的口袋，這個口袋的三維形狀和電荷分布，使得隻有特殊形狀和電荷分布的小分子才可以進入。每一種酶結構不同決定了這種酶可以結合的分子不同（與某種酶可以特異性結合並起反應的分子稱為這種酶的底物）。Statins特殊之處在於它本身物理形狀和電荷分布正好與HMG-CoA還原酶相匹配。
所以，HMG-CoA還原酶隻催化從HMG-CoA生成甲羥戊酸的反應，而這個反應也必需這個酶，但是現在statins以假亂真欺騙了這個酶（通俗說，競爭性抑製等於“占著茅坑不拉屎”）。
三. HMG-CoA還原酶的生理調控
HMG-CoA還原酶主要受血液中膽固醇濃度控製，並受血液中LDL水平影響，這種調節可以發生在三個環節。
第一個環節是基因表達。當有足夠膽固醇時，HMG-CoA還原酶mRNA減少；當膽固醇缺乏時，mRNA合成增加。
第二個環節是蛋白質降解速度。細胞內HMG-CoA還原酶的量是合成速度與降解速度共同作用的結果。HMG-CoA還原酶生命周期很短，隻有一般同類蛋白的十分之一。血液中膽固醇升高時，HMG-CoA還原酶降解加快。
第三個環節是氧化磷酸化和脫磷酸反應。簡單說，膽固醇過多時，磷酸化反應（由特殊磷酸激酶作用）使得HMG-CoA還原酶失去活性；膽固醇不夠時，磷酸水解（由特殊酶作用），HMG-CoA還原酶恢複活性，可以催化膽固醇合成反應。
可以推測，膽固醇指標出現異常，可能是上述調節係統出了問題。
四. Statins的致命缺陷，其實不是藥的錯
既然statins那麽神奇，為什麽有人效果好，有人效果差？其實這不一定是Statins的錯。嚴格來說，高膽固醇血脂並不是一個病，隻是一個指標。同樣高膽固醇血脂，即使指標一樣，每個人出問題的環節可能不同。比如說，可能出在膽固醇合成，也可能出在膽固醇運輸和利用；同樣膽固醇合成問題，可能發生在不同反應步驟；同一反應步驟問題，出問題原因可能不同。很多時候，或者說大部分情況，是不止一個環節出了問題，高膽固醇血脂是諸多問題綜合作用的結果，用一種藥物不可能應付所有問題。
五. 是Statins的“副作用”還是誤解？
有一種說法，說是現代醫學是科學，每一種藥物都是把所有相關問題都研究清楚之後才可以。其實，現代醫學同樣存在“Black Box”。就以高膽固醇血脂來說，雖然我們知道它對心血管的危害，可是並不清楚高膽固醇本身的病因和病理機製。這是醫生在使用Statins時，並不知道對每個患者是否有效，必需用過之後才知道。即使使用Statins有效控製了患者膽固醇，並不表示這個藥治好了患者的病，因為雖然膽固醇降低了，但是並沒有觸及病根，也就是說原來誘發膽固醇升高的問題並沒有解決。
用大家熟知的阿司匹林打個比方，阿司匹林可以用於退燒，但是如果高燒是細菌或病毒感染引起，阿司匹林並沒有消除感染原。這裏，阿司匹林隻是退燒，避免了高燒對機體損害，但是不能說溫度降下來就萬事大吉；Statins降得是膽固醇，避免對心血管損害，但是不能說膽固醇不高了，你的問題就沒有了。如果你體內一切正常，當初為什麽膽固醇會高？
一. Statins作用於膽固醇生物合成的限速關卡
膽固醇生物合成是一個複雜反應，涉及33個化學反應步驟，每一步反應都需要特殊的酶(enzyme)參與。其中最重要的速度控製關卡是由HMG-CoA(3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA)(3-羥基，3-甲基，戊二酰輔酶A)還原生成Mevalonate(甲羥戊酸)的反應，而這個關鍵反應需要HMG-CoA還原酶(HMG-CoA reductase)。
Statins最初從真菌分離出來的一類小分子化合物，是一種競爭性抑製劑。Statins與HMG-CoA還原酶結合後，使得酶失去催化活性。肝髒細胞缺乏足夠的酶來催化膽固醇合成反應，因此膽固醇合成減少，血液中膽固醇濃度也隨之降低。二. Statins 抑製膽固醇生物合成的杠杆作用細胞內的生物化學反應離不開酶這個特殊催化劑，在沒有酶的作用下，這些反應雖然可以發生，但是其速度可能會慢到可以忽略不計。比如說：
CO2 + H2O = HCO3- + H+
這個反應是細胞呼吸代謝的關鍵。在沒有催化情況下也可以發生（如酸雨），可是在細胞內碳酸脫水酶存在時，反應速度會提高一千萬倍。同理，如果沒有HMG-CoA還原酶的催化作用，膽固醇合成速度可以小到忽略不計。這是 Statins抑製膽固醇生物合成的杠杆作用。
二. Statins靠的是以假亂真
酶是具有催化活性的蛋白質分子，蛋白質的基本結構是由不同氨基酸組成的串珠，其特異性由每個氨基酸的側鏈基團決定，但是具有活性的蛋白在細胞內以三極或者四級結構形式存在。這種經過折疊壓縮而成的高級機構是蛋白質功能和特異性的關鍵。比如說，具有催化活性的酶，會形成一個特定形狀的口袋，這個口袋的三維形狀和電荷分布，使得隻有特殊形狀和電荷分布的小分子才可以進入。每一種酶結構不同決定了這種酶可以結合的分子不同（與某種酶可以特異性結合並起反應的分子稱為這種酶的底物）。Statins特殊之處在於它本身物理形狀和電荷分布正好與HMG-CoA還原酶相匹配。
所以，HMG-CoA還原酶隻催化從HMG-CoA生成甲羥戊酸的反應，而這個反應也必需這個酶，但是現在statins以假亂真欺騙了這個酶（通俗說，競爭性抑製等於“占著茅坑不拉屎”）。
三. HMG-CoA還原酶的生理調控
HMG-CoA還原酶主要受血液中膽固醇濃度控製，並受血液中LDL水平影響，這種調節可以發生在三個環節。
第一個環節是基因表達。當有足夠膽固醇時，HMG-CoA還原酶mRNA減少；當膽固醇缺乏時，mRNA合成增加。
第二個環節是蛋白質降解速度。細胞內HMG-CoA還原酶的量是合成速度與降解速度共同作用的結果。HMG-CoA還原酶生命周期很短，隻有一般同類蛋白的十分之一。血液中膽固醇升高時，HMG-CoA還原酶降解加快。
第三個環節是氧化磷酸化和脫磷酸反應。簡單說，膽固醇過多時，磷酸化反應（由特殊磷酸激酶作用）使得HMG-CoA還原酶失去活性；膽固醇不夠時，磷酸水解（由特殊酶作用），HMG-CoA還原酶恢複活性，可以催化膽固醇合成反應。
可以推測，膽固醇指標出現異常，可能是上述調節係統出了問題。
四. Statins的致命缺陷，其實不是藥的錯
既然statins那麽神奇，為什麽有人效果好，有人效果差？其實這不一定是Statins的錯。嚴格來說，高膽固醇血脂並不是一個病，隻是一個指標。同樣高膽固醇血脂，即使指標一樣，每個人出問題的環節可能不同。比如說，可能出在膽固醇合成，也可能出在膽固醇運輸和利用；同樣膽固醇合成問題，可能發生在不同反應步驟；同一反應步驟問題，出問題原因可能不同。很多時候，或者說大部分情況，是不止一個環節出了問題，高膽固醇血脂是諸多問題綜合作用的結果，用一種藥物不可能應付所有問題。
五. 是Statins的“副作用”還是誤解？
有一種說法，說是現代醫學是科學，每一種藥物都是把所有相關問題都研究清楚之後才可以。其實，現代醫學同樣存在“Black Box”。就以高膽固醇血脂來說，雖然我們知道它對心血管的危害，可是並不清楚高膽固醇本身的病因和病理機製。這是醫生在使用Statins時，並不知道對每個患者是否有效，必需用過之後才知道。即使使用Statins有效控製了患者膽固醇，並不表示這個藥治好了患者的病，因為雖然膽固醇降低了，但是並沒有觸及病根，也就是說原來誘發膽固醇升高的問題並沒有解決。
用大家熟知的阿司匹林打個比方，阿司匹林可以用於退燒，但是如果高燒是細菌或病毒感染引起，阿司匹林並沒有消除感染原。這裏，阿司匹林隻是退燒，避免了高燒對機體損害，但是不能說溫度降下來就萬事大吉；Statins降得是膽固醇，避免對心血管損害，但是不能說膽固醇不高了，你的問題就沒有了。如果你體內一切正常，當初為什麽膽固醇會高？
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