當細胞內的DNA斷裂時，可能帶來災難，尤其是當損傷發生在基因組中難以修複的區域時。如今，南加州大學多恩西夫文理學院的科學家Irene Chiolo和Chiara Merigliano發現，一種名為Nup98的蛋白質（長期以來以幫助分子進出細胞核而聞名）還發揮著另一個令人驚訝的作用：引導細胞最精細的修複，並降低可能導致癌症的基因錯誤的風險。他們的研究結果發表在《分子細胞》雜誌上。
在美國國立衛生研究院、美國國家科學基金會和美國癌症協會的支持下，研究人員發現，Nup98 在細胞核深處形成了液滴狀結構。這些“凝聚物”在被稱為異染色質的區域內，像保護性氣泡一樣，包裹著斷裂的 DNA 鏈。異染色質是遺傳物質緊密堆積的區域，因此進行精確修複尤為困難。
異染色質——Chiolo 研究的重點之一——充滿了重複的 DNA 序列，這使得細胞很容易將一段序列與另一段序列混淆。Nup98 的液滴有助於將受損部分從該致密區域剝離，並創建一個更安全的空間，使其能夠進行精確修複，從而降低可能導致癌症的基因混淆的風險。
研究人員還發現，Nup98 有助於調動緊密堆積的異染色質中的受損部位，因此它可以到達細胞核中修複更安全的不同部位。
協調維修人員
對於 DNA 修複來說，時機至關重要，而 Nup98 最重要的作用之一就是知道何時說“還沒有”。
這種蛋白質的液滴狀凝聚物在受損DNA周圍形成一道臨時屏障，阻擋某些修複蛋白進入，這些蛋白如果過早到達可能會造成麻煩。其中一種名為Rad51的蛋白質，如果過早介入，可能會意外地將錯誤的DNA片段縫合在一起。
“Nup98液滴會阻止Rad51，直到其他機製完成工作，將正確的碎片排列起來，”Chiolo說。“隻有當受損的異染色質移動到不同的核空間時，Rad51才能安全地完成修複。”
通過協調這個精心安排的過程，Nup98 幫助細胞避免危險的基因重排——這是維持基因組穩定性和減緩導致癌症和衰老的過程的關鍵部分。
對癌症和治療的影響
盡管研究人員研究的是果蠅細胞，但獲得的見解有助於解釋類似的DNA修複機製如何在人類中發揮作用。果蠅的許多DNA修複機製在不同物種間是共享的，這使得它們成為理解基因組穩定性的有力模型。
Nup98 的發現可能對現實世界產生影響，尤其是對急性髓係白血病等已知 Nup98 突變發揮作用的疾病。通過闡明 Nup98 如何引導 DNA 修複，科學家希望揭示其突變為何如此危險，以及如何利用這些突變在靶向治療中破壞癌細胞。
Merigliano 表示： “最終，我們也許能夠將導致癌症（尤其是急性髓係白血病）的 Nup98 突變轉化為治療目標——要麽通過專門破壞攜帶突變的細胞，要麽通過滅活突變蛋白質的有害功能。”
研究團隊還看到了可以增強或模仿 Nup98 保護功能的治療的長期潛力，從而降低基因組不穩定的風險，這不僅是癌症的主要因素，也是衰老和其他基因組不穩定疾病的主要因素。
這項研究是一項國際合作，有來自 7 個機構的 17 位科學家參與。
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