`“ 戴西在等待 ” －幹細胞修複指新路，高位癱瘓者有希望

２００６年８月３１日的晴空豔陽下，當休倫高中 (Huron) 的啦啦隊隊長，１ 7 歲的戴西和往常一樣，帶著甜美的微笑，進行著賽前的練習時，隻見她從兩名男生的手中高高地飛身躍出，向前漂亮地劃出一道五彩的弧線，但聽得＂砰＂的一聲巨響，全體學生，教練頓時木呆，戴西頭部著地，昏迷不動。七小時後在醫院中醒來後，戴西大聲說＂我的手呢，我的腳呢？我怎麽不會動了，我怎麽不會動了？＂由於第二頸椎完全斷裂，戴西頸部以下全部癱瘓，又因為無法自主呼吸，不能離開呼吸機三小時以上，家中為她修了直上三樓的電梯，置辦了兩輛自動輪椅，父母辭去商務工作，２４小時全程陪伴陷入絕望的花季少女。

高位截癱，頸椎折斷後引起的癱瘓固然會引起肺功能衰竭，呼吸終止的當場死亡，但更多的是在多年的癱瘓後，死於全身各種器管功能的衰竭，如心肺疾病，尿毒症，糖尿病，免疫功能缺失而引起的敗血症，和其它的並發症。而且，由於病人無法自主呼吸，離不開呼吸機，大小便無法自理，離不開導尿管，需要幫助解便，咳痰吐不出，每天要吸痰機清理，翻身不能，移動不能，一個姿勢看日影，數日子，確實有生不如死的感覺，一天天等死的感覺。

美國目前有五千萬因為脊髓損傷，腦部受傷而喪失了記憶力和行動能力的病人，這些病人還常常同時患有藥物成癮，學習障礙，中風癱瘓，精神分裂，暴力和自殺傾向等多種病患，這些病患不僅給病人個人，家庭造成了巨大的痛苦，使患者的正常生活，工作受到了很大的影響，經受了長期的精神折磨，而且給社會，國家造成了巨大的負擔。據美國＂癱瘓者協會＂和＂ Dana 聯合會＂腦研究所的數據表明，每年二十五萬美國的脊髓病人耗資一百億美元，二百萬頭部外傷病人的醫藥費達二百五十億美元，五十萬新增加的中風病人耗資二百五十億美元，全部脊髓病，頭部外傷，包括因此引起雙目失明的病人醫藥費耗資四千億美元。

正因為如此，美國國家醫學研究院，美國國防部等許多部門，對此下了極大的投資，希望在脊髓修複，腦傷治療方麵取得顯著的進展。世界上許多發達國家，也對此十分重視，歐洲英，法，德，俄，意，瑞士，瑞典，西班牙，和亞洲的韓國，日本，新加坡等國都投入了大量的人力，物力，財力。

然而，因為脊髓，腦部受傷後，軀體的自然免疫愈合反應在相應的創麵留下了許多粘液狀的疤痕，從而阻斷了大腦支配軀體運動的神經通道 ; 而與動作反應相關的多種神經元細胞，神經簇細胞大量死亡後，也無法得到及時補償 ; 體內的免疫細胞，神經生長的抑製因子，又阻止新生的神經細胞遷移替代受損的神經元 ; 神經鞘的自溶，也使神經元之間的連結方式－樹突軸突遭到破壞，神經鞘細胞，受損的神經元和其周圍連結的神經係統都會在短期內的萎縮，壞死，使患者很快地失去了運動功能，而肌肉的萎縮，力量的缺失也陪伴著癱瘓而來，使人無法動彈，陷入絕境。

況且，１９８１年前科技界的主流觀點認為，中央神經係統 - 脊髓，腦部受損後是不可逆轉的，中央神經係統不具備再生的能力，既使諾貝爾獎獲得者 Rita Levi-Montalcini 和 Viktor Hamburger 在１９５１年已經發現，在低等哺乳動物中，腦部的某些神經細胞在＂神經生長因子＂（ NGF ）的作用下，可以再生。但是，高等哺乳動物腦部和脊髓中的不同區域神經元重建，有著多種不同的要求，有些受多種基因的調控，有些需要多種神經生長因子，有些還需要幾種，幾十種的蛋白酶進行組裝，修飾，而不同年令，不同性別，不同程度的損傷都有著各自獨特的神經元再生條件，人類腦部一千億神經元細胞和脊髓中數十億神經元的不同再生要求遠比人體其它部位的傷口愈合複雜的多。

但是，１９８１年加拿大麥基爾大學 (McGill University) 的阿根廷裔神經學家 Albert Aguayo 的實驗證明，大鼠的中央神經細胞在表皮神經的移植體中，能夠長出軸突和神經纖維，而在沒有表皮神經移植體的腦或脊髓中，這些中央神經細胞則立刻死亡。這種結果，一方麵顛複了以前傳統的，認為中央神經細胞損傷不可逆的說法，證明了１９６９年牛津大學教授 Geoffrey Raisman 等人用透射電子顯微鏡的發現，即受傷後的成年大鼠的中央神經細胞確實還會在腦部傷口形成神經突觸和神經纖維的現象。

這些發現，促使科學家們對不同神經元的生長條件，基因修複調控的要求，生長環境的各種要求進行了大量的研究，１９８８年瑞典神經學家 Martin Schwab 發現了阻止神經鞘細胞生長的兩種蛋白質，１９９０年，他又發現了以一種抗體， IN －１抑製這兩種蛋白質後，在大鼠的腦部使軸突能長成１１毫米的方法。１９９４年，他使用 IN －１抗體和 NT －３促神經細胞生長因子，使受損的脊髓戲劇性地長出軸突和神經纖維。同年，加州大學聖地亞哥分校 Salk 研究所的神經生物學家 Fred Gage 以基因工程的方法，用多種生長因子使皮膚細胞在脊髓內長成幾種感覺神經元。

１９９６年，瑞典卡羅林斯卡 (Karolinska) 研究所研究帕金森病的神經學家 Lars Olson 首次推出了治療帕金森病的五個步驟，包括植入外周神經叢，和以成纖維細胞生長因子使其長出運動神經元等關鍵步驟，但科學家們認為，這隻在部份動物內可行，還無法恢複受傷動物的行走功能。

２００６年，美國費城 Drexel 大學醫學院神經生物學家 John Houle 以多種消化酶吸收脊髓內受損部位的疤痕組織，促進植入後的神經脊橋生長，以修複脊髓受損的神經組織，改善動物的運動能力。

然而，現在對於脊髓，腦部受傷病人的主要常用治療方法，還是以化學藥物為主，這些藥物可以阻止神經元，神經膠質細胞的進一步退化，死亡，但無法全麵促進神經元的再生，尤其是負責運動功能的多種神經係統的再生，因此脊髓受傷癱瘓病人的運動功能很難恢複。

此時，在治療白血病和癌症放療後引起的脊髓損傷時，脊髓造血幹細胞的移植技術給了科學家們新的啟發。１９６８年，美國明尼蘇達大學的醫生首次成功地在一名因為第１１條 X 染色體上（ Xp11.22-23 ）產生了基因突變，而患有免疫缺陷的嬰兒身上植入了其雙胞胎手足的健康脊髓，進而控製了疾病。從那以來，由於醫生們，科學家們進一步了解到，醫治的效果是與人類脊髓造血幹細胞上的抗原決定簇 (HLA) 有關，隨著鑒定這些抗原決定簇的技術更加完善，１９７３年，醫生們不僅多次使雙胞胎，姐妹兄弟間的脊髓移植獲得了成功，而且在紐約的一名男孩身上第一次成功地移植了非親屬的脊髓幹細胞，同樣治愈了免疫缺陷疾病。

從那以來，因為脊髓幹細胞移植對白血病，再生性貧血，淋巴細胞白血病，先天性免疫功能缺失等多種疾病的成功治療，以及對癌症化療後的免疫，造血功能的恢複，使科學家們，醫生們的注意力，擴大到了更難更複雜的課題，即對中風，脊髓，腦部受傷而引起的癱瘓，老年性的神經元與運動元疾病的治療。

科學家們的立足點是，鑒於早期人類胚胎幹細胞，胚胎腦部幹細胞，成人自體或親體腦部幹細胞，脊髓幹細胞，臍帶血幹細胞，和成人嗅球幹細胞，都能發育成各種或者專門的神經細胞，神經鞘，而調節有關神經元，神經鞘生長再生的基因，保護神經鞘連接的生長因子 ( 樹突，軸突 ) ，各種受體阻斷劑，多種的酶係正在被不斷地發現，因此，雖然脊髓，腦部有關神經元的修複，脊髓和腦部神經信息傳導網絡的修複富有挑戰，但也是可以實現的。

然而，因為宗教和倫理的原因，盡管美國威斯康星麥迪森大學詹姆斯 - 湯姆森 (James A. Thomson) 於１９９８年分離培養出了美國第一個人體胚胎幹細胞株，但在當時美國的許多州內，還是不容許進行大規模的人類胚胎幹細胞研究。

在最近十年來的艱苦研究中，美國和世界各地的科學家們不僅發現胚胎和成人的幹細胞，特別是成人體內唯一有更新嗅神經元能力的嗅鞘神經細胞可以治療呼吸困難，而且發現在四個反轉錄因子的作用下，成人的體細胞可以轉變為有多種分化潛能的胚胎幹細胞 (iPSC) ，這樣，再調控神經細胞需要的特定生長條件，使這些有多種潛能的胚胎幹細胞可能發育成脊髓，腦部所需的神經細胞或神經鞘細胞，這類胚胎幹細胞植入法，可以繞開了法律，宗教，倫理上的麻煩，早日造福人類。

但是，夢想總是美好的，而實現夢想的路，卻總是曲折不平。科學的道路從來不平坦，真理簡單，現實複雜。

第一， 脊髓損傷牽涉的各種神經元遠比腦部和其它部位多，人體的一個動作，要感覺神經輸入信息，大腦神經元作出分析，判斷，再通過有關神經元，神經鞘傳出指導信息，使運動神經元，肌肉產生相應的生理反應，雖然見到紅燈會踩刹車的動作，幾十毫秒內便可完成，可是現在的科學技術，還是無法把所有相應的生理條件仿造出來，人類並不完全了解腦部的指揮神經係統，信息傳導係統，運動神經係統，和各個功能酶係統，各基因群間的協調關係。

第二， 在將人類體細胞轉化為人類幹細胞的培養過程中，目前常用的四個基因重組因子是由病毒誘導而成的 (REPROGRAMING FACTOR- Oct ４， Sox ２， Klf ４及 c － Myc ) ，這四個基因重組因子之一， c － Myc 因子也是腫瘤的重要生長因子。因此在幹細胞的移植過程中，要冒長腫瘤的風險，如果為了行走，而長個惡性腫瘤，估計無人願意冒此風險。當然，科學家們在動物實驗中發現這種危險後，並沒有泄氣，找出了能控製危險的多種途徑。

第三， 目前胚胎幹細胞，成人神經幹細胞，體細胞誘導成的幹細胞移植後產生的神經元質量，數量還是不高，難以滿足受傷後的腦部和脊髓所需要大量的神經細胞補償。

第四， 體外培養皿培養神經元細胞，固然可以調控生長條件，以基因修飾，小蛋白的調節因子，神經生長因子把致癌風險降低，能夠生產大量的，個體化的神經元細胞，可是一組神經元成長為有調控能力的神經節，神經係統，常常需要不同的條件相互協調，甚至是相反的生長因子和小蛋白的調節因子相互協調，因為體內的環境是動態的多因子，多養份的平衡，在神經元不同的生長時期，需要不同的條件，單一的培養皿雖然容易控製，但可能忽視了一些極重要的生長條件，無法發育成具備正常生理功能的神經係統。

第五， 2001 年，新澤西羅傑斯大學檢出的與脊髓修複有關的基因已經達到 137 個，而２００８年加州大學落杉磯分校的數據表明，與脊髓修複有關的基因為２２９個，２００９年，西班牙科學家 Miodrag Stojkovic 的研究團隊認為，與脊髓斷裂後的炎症，神經元細胞死亡，神經元再生有關的基因為１３２１個，一個基因的結合位點常常有五千個左右，每組結合會產生不同功能的蛋白，而對各種基因進行功能分析，也是耗時耗力許久。

在這種情況下，美國的科學家，醫生們一方麵花大量的精力研究神經重生的生長機製，生長條件，繼續開發新的藥物，同時大力開發能繞開受損的脊髓，以腦中的芯片控製四肢肌肉運動的新型機械義肢，另一方麵就是加強對幹細胞移植技術，脊髓，腦部神經細胞或神經鞘細胞再生條件的研究，取得了一些顯著的成就，使癱瘓病人脊髓神經功能的恢複，病情的改善，在今後十年內可望取得驚喜的進展。

２００２年，美國霍普金斯醫學院的神經學醫生 Douglas Kerr 的研究團隊，在單鏈 RNA 病毒（ Sindbis-NSV ）致癱的大鼠體內，植入了人體早期胚胎細胞。１２至１４周後，這些大鼠原來癱瘓的後肢，恢複了部份運動能力。生理生化與解剖的分析表明，這種人體早期胚胎細胞的植入，促使機體分泌了乙酰膽堿轉移酶 (CHAT) 和腦部起源的神經元生長因子 (BDNF) ，不僅保護了動物的運動神經元，而且使分化，再生後的運動神經元遷入脊髓遠端，替換了損傷的運動神經元，長出神經樹突，軸突，控製了後肢的運動。

２００９年，西班牙科學家 Miodrag Stojkovic 的研究表明，在截癱的大鼠受傷脊髓部位，植入受傷大鼠腦室中央導管腔下的室管膜幹細胞 ( ependymal stem/progenitor cells-epSPCs ) ，以及表皮細胞生長因子，和成纖維細胞生長因子後，能誘發機體本身的神經元修複機製，長出寡突神經元，神經鞘細胞和脊髓的運動神經元，遷入置換受傷部位的神經元和神經鞘，恢複這些動物的運動功能。

２０１０年９月，哈佛大學何誌鋼教授的團隊與加州聖地亞哥大學，加州 Reeve － Irvine 研究中心合作，揭示了去除抑製神經 mTOR 通道活動的 PTEN 調節因子後，促進了脊髓皮層中神經樹突的生長和功能的恢複。

２０１１年 7 月１ 4 日，俄亥俄州克力夫蘭 CASE WESTERN 大學的醫學院 Jerry Silver 教授的研究團隊，在美國＂自然＂雜誌上發表了一篇重要的研究論文。他們發現，在第二頸椎斷裂而癱瘓的大鼠受傷處，植入了自體的外周神經並注射了軟骨吸收酶（ ChABC ）時，能夠大幅度提高含五羥色胺的神經軸突及其它多種神經纖維的生長，可以很快恢複癱瘓動物的自主呼吸功能，增強了肺部神經鞘細胞的傳遞功能，運動神經元和肌肉的功能。他們認為這個方法激發了個體自身的神經元再生機製，控製了阻繞神經元再生遷移的 PTEN 基因，使第二頸椎受損部位的疤痕組織無法生成，或極少生成，使新生的各種神經元和神經鞘細胞能取代受損壞死的細胞，恢複呼吸功能。

誠然，現在有關的成功例子，還局限於動物模型，離人類的臨床運用還有很大的距離，但相信經過世界各地的＂窮教授＂＂傻博士＂的忘我工作，持續努力，８０％小於３０歲的年青癱瘓者還有站起來的希望，盡管好來塢的＂超人＂扮演者克裏斯多夫 - 李沒有等到新技術的問世，１９９６年騎馬跌斷第二頸椎後於２００５年死於心髒衰竭 ; 盡管２１歲雙腿癱瘓，６０歲生日差四天時死於腦溢血的史鐵生沒能等到 ; 盡管我的母親，終年３９歲，在癱瘓１２年後死於敗血症的母親也沒等到，但經曆了傷後絕望痛哭，幾天絕食，現在學會以嘴寫字，以嘴開車的黛西，現年２３歲的黛西應該能夠等到，即使隻能恢複自主呼吸的功能，不要隨時帶著沉重的呼吸機了，即使隻能恢複部份身體功能，大小便能自理，四肢能動能走一時，對這幾千萬的患者來說，都是生活的福音。

況且，２０１１年８月１７日，美國聯邦大法官裁定起訴人類胚胎幹細胞研究的官司敗訴，因此無論是用人類早期胚胎幹細胞 (ESC) ，成人神經幹細胞 (NSC) ，成人體細胞誘導成的胚胎幹細胞 (iPSC) 進行的植入技術，都會越來越完善，人類再生的神經細胞或神經鞘細胞臨床運用會越來越成熟。期望若幹年後，黛西還會象１ 7 歲的當年那樣，敲開我家大門，要我們去看球賽，另一群年青的花季少女，又會披紅著綠，在空中翻出一個個五彩的弧線，把美麗的青春留在人間。

好象還是史鐵生寫過的詩，在這中秋的月夜，掠過了清朗的天空，＂往日，已歸去哪裏？在光的前端或思之極處？時間，被忽略的存在中，生死同一。＂而那一道的流星，又似乎是＂超人＂克裏斯多夫 - 李的紅色身影，在天際飛翔，人的身軀會死，雙手雙腳心髒可以被埋葬，可是無法埋葬他捐獻的癱瘓者研究基金會 (Christopher & Dana Reeve Foundation) ，無法埋葬他想讓癱瘓者站起的願望，那對生活，對人類的愛。

當越來越多的癱瘓者站起來時，走起來時，那天堂和人間的笑聲會合在一起，久久不息。