美國的兩個mRNA疫苗風頭很健，一時有曙光在前頭之感。但我查了一下，盡管新冠肆虐全球已經有快一年了，全世界已經有7000萬人病毒檢察陽性（實際感染人數肯定上億了），死亡人數也達150萬，但對其病理生理，或通俗地講，作用原理，還沒搞清楚。
搞清作用原理，對治療是否成功有很大關係。比如說胃潰瘍，一直來機理不明，治療效果有限，後來發現這是一種細菌感染引起的疾病，治療也由吃抗酸藥轉移到抗菌素，潰瘍病現在已經不是一個問題了。
很多流行病的機理是明確的，無論藥物和疫苗，都能對症下藥。但新冠的致病機理還不明確的，於是就有很多研究機構將矛頭對準了新冠病毒上的S蛋白，因為S蛋白上麵有一段可以結合到人體的ACE2受體上。目前走在前列的疫苗，都是針對S蛋白的，其基本假說是，如果S蛋白被抗體封住了，或特異性T細胞破壞了，那新冠病毒將無法進入人體細胞，也就不會引起接下來的症狀了。
但是，S蛋白隻是進門的鑰匙，不是殺人的刀子。而且，S蛋白顯然不是唯一的鑰匙，有報道，新冠蛋白還可以結合CD147，CD46等受體。
新冠一般的病理生理過程是這樣的：首先病毒在呼吸道粘膜表麵，通過ACE2受體進入粘膜細胞，鼻毛，咳嗽反應等innate immune具有防禦作用。就算大家都放開呼吸不戴口罩，也不會每一個人得新冠，區別就在於innate immune能力。然後，病毒開始繁殖，這時還沒產生症狀，就是所謂的潛伏期。當病毒繁殖到一定數量，會產生類似於感冒的呼吸道症狀和全身症狀，同時，新生的病毒開始離開呼吸道粘膜細胞，或者往外排出體外傳播疾病，或者排入血循環，進入全身，再循ACE2或其它受體進入不同細胞。接下去的那些症狀，如細胞因子風暴，血栓，暴死，休克等，機理還未搞清楚。很多發病機理是間接的，不一定非要病原進入局部細胞才會引起症狀，如破傷風就是通過病原分泌的毒素引起症狀的.
現在賭注已經下在S蛋白了，開弓沒有回頭箭。好在至少Pfizer 和Moderna的臨床試驗結果“那麽好！”，就像那首文革頌曲，“就是好呀就是好，就是好”
我來唱個反調，這個賭注有可能是錯的！關於臨床試驗結果，我在另外一篇文章中質疑過，有興趣的可以看，https://blog.wenxuecity.com/myblog/70246/202012/4554.html
由於S蛋白成了目標抗原，新式疫苗直接就表達S蛋白，那所謂的中和抗體一定是針對ACE2受體測定的。
我現在來解釋一下疫苗試驗中的免疫原性immunogenecity試驗是怎麽做的。這裏有四部：篩選，確認，定量，中和抗體確認。在96孔的檢驗板上麵鋪一層S蛋白，加入病人血清，再加入結合了信號的S蛋白，所謂Bridge ＥＬＩＳＡ。如果發現信號值高於閾值，說明可能有抗體，此為篩選試驗。在那些陽性的標本中，加入S蛋白混合反應，如果信號值明顯減低，說明這是真的抗體，此為確認試驗。測定抗體的滴度，此為定量試驗。最後一步中和抗體試驗，通常是在細胞上做的，會尋找一種表達ACE2 受體的細胞，加入了S蛋白，這種細胞會產生可以測定的反應，如細胞增殖，再加入抗體後，如果細胞增殖減少了，那才是真正的中和抗體。
由於新冠病毒的具體致病基團不明，目前不但針對S蛋白的疫苗是這樣測定中和抗體的，估計中國那些滅活疫苗，也是測定S蛋白中和抗體的。滅活疫苗是自然的病毒，究竟會對哪個部位產生中和抗體，還不好說。有臨床試驗表明，中國滅活疫苗的中和抗體值遠低於美國的mRNA疫苗，這很正常，也許真正的致病基團就不是S蛋白。
那些針對S蛋白的疫苗麵臨的風險是，假如封閉S蛋白的作用不足以阻止新冠病毒的進一步病理生理反應，那麻煩不是一點點大。這場豪賭就是輸了！
就像有人碰到了一個外星人，就賭打掉它的頭可以殺死它，結果這種外星人的頭斷了不會死，反擊過來，這個地球人就賭輸了，沒活路了。當然，在人類和新冠的搏鬥中，不見得人類賭輸一次就沒活路了，但可能還要麵對漫漫長夜。
這也就是現在各國都有很多種遵循不同研究線路的疫苗在並行進行中的原因，依賴自然病毒的滅活病毒，也是一條比較直觀的路線，自然產生的抗體更可能有效。另外，這也確實需要一點運氣，並不是所有病原都能做出有效疫苗。
對疫苗，還是要take it easy!
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