炎症風暴的前世今生

1，問題由來

 

2020新冠肺炎疫情，讓平民百姓又了解了一個新名詞：炎症風暴。有些新冠肺炎病人早期發病並不凶險，但後期會突然加速，病人很快進入一種多重器官功能衰竭的狀態，甚至死亡。專業人士認為，這是一種炎症風暴。

 

炎症風暴（Cytokine storm），也就是細胞因子風暴（CRS，cytokine release syndrome），也稱細胞因子釋放綜合征，高細胞介質症（Hypercytokinemia），是一種典型的藥物誘導的係統炎症反應綜合症，係統炎症嚴重了就是膿毒症。進一步解釋，就是指機體感染微生物後引起體液中多種細胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1和IL-8等迅速大量產生的現象。

 

免疫係統過度激活，免疫細胞跑去與癌細胞激烈交火，細胞因子就是免疫細胞發射的子彈之一，本來控製在一定範圍內，恰好把癌細胞殺滅，又不傷及平民。但是如果戰鬥太劇烈了，火光衝天，流彈橫飛，就有可能把平民的房子燒了，把無辜的難民打死了，甚至傷及自己的友軍。這就是細胞因子風暴。這裏麵最重要的細胞因子就是白介素6、白介素8、白介素10以及白介素1以及幹擾素α等。

 

2，CAR-T治療的副作用

 

我們了解到，醫院在采用CAR-T做免疫治療時發現，CRS是CAR-T治療時較為常見的急性不良反應。CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）指的是嵌合抗原受體T細胞免疫療法。主要在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效，被認為是最有前景的腫瘤治療方式之一。CAR-T代表著嵌合抗原受體（Chimeric Antigen Receptor，CAR）T細胞。該程序包括：1.提取T細胞——一種來自患者的子型白細胞；2.在體外從基因方麵改變細胞，因此可以顯示出一種CAR，以識別一種特定的腫瘤抗原。該程序也被稱為是T細胞“活化”；3.將新的T細胞重新攝入患者體內。CAR-T最大副作用，包括細胞因子風暴（發熱、心動過速、低血壓、毛細血管滲透綜合症、以及呼吸係統症狀）、腦病（意識模糊，不會說話，抽搐），和B細胞發育不全（反複感染）等。

 

但是，如果大量使用抗生素，使得人體腸道菌大量死亡，從而導致免疫係統被破壞，也可能導致CRS發生。細胞可以經曆不同類型的死亡。細胞凋亡最初被認為是唯一的受到調控的程序性死亡形式。但是，近期研究已證實了一種以前未被識別的程序性壞死，其特征是細胞快速腫脹、質膜上出現較大的氣泡以及促炎因子釋放。這就是炎症風暴。

 

3，免疫係統

 

免疫係統的日常工作是清除感染，但是如果免疫係統被激活到極限程度或者失去控製，它就會傷害宿主，極端的免疫攻擊，就是炎症風暴，或者"細胞因子風暴"。埃博拉病毒感染的最後階段，細胞因子風暴才是奪命殺手，像禽流感和非典之類的很多病毒都一樣，能夠觸發免疫係統對身體的猛烈攻擊。免疫細胞通過細胞因子彼此溝通，細胞因子是細胞釋放到血液中的小分子，可以令免疫細胞衝到感染部位、吞噬遭到損傷的細胞，甚至穿透血管壁。細胞因子還可以引發炎症，令被破壞的機體腫脹、發熱以及疼痛。

 

其實，細胞因子風暴是一種求助信號，目的是讓免疫係統霎時間火力全開。這最後一招自殺式的攻擊能夠損傷病毒，但也會留下一大堆連帶傷害。血管承受了其中最主要的攻勢。細胞因子風暴令血管壁變得更容易穿透。因此動脈、靜脈和毛細血管都開始滲出血液和血漿。

 

細胞因子風暴還會引發一氧化氮的大量釋放。這種物質會進一步稀釋血液並破壞血管。所有這些因素綜合起來，把血壓降到了危險的水平，所以患者不是死於失血，而是死於某種類似嚴重感染性休克的問題。細胞因子數量眾多，能夠促進免疫細胞發生與發展，介導炎症發生以及增強免疫，是免疫治療不可或缺的一環。但是短期大量釋放的細胞因子，除了介導免疫殺傷腫瘤細胞以外，對於機體正常組織也會造成極大的損害。

 

4，CRS的臨床表現

 

CRS是由急性炎症反應觸發的，其特征是發燒、低血壓和與血清細胞因子升高有關的呼吸功能不全。CRS的臨床表現多樣，幾乎涉及全身各個係統，嚴重程度差異很大，輕微病程呈自限性，嚴重CRS可危及生命。

 

目前CRS分級主要有兩種標準，第一種來源於Lee等和Abboud等的研究，將CRS分為5級。1級：僅需要對症治療、不威脅生命的症狀，如發熱、惡心、疲勞、頭痛、肌肉酸痛和精神萎靡等；2級：需適度幹預的症狀，如需氧量<40%或者鼻導管吸氧≤3 L/min的缺氧狀態，通過補液或一種低劑量的升壓藥物治療有效的低血壓，以及2級的器官毒性；3級：需積極幹預的症狀，如需氧量≥40%或者鼻導管吸氧>3 L/min的缺氧狀態，需要高劑量或者多種升壓藥物聯合治療的低血壓，以及3級的器官毒性或4級的氨基轉移酶升高。不能用其他原因解釋的新發的精神狀態異常以及無室壁運動異常的新發的心肌病；4級：威脅生命的狀態，如需要呼吸機輔助呼吸的症狀以及4級的器官毒性(除外轉氨酶)；5級：死亡。

 

第二種分級標準來源於Fitzgerald等的研究，後又在Penn分級標準的基礎上進行了改良，使之更為簡明。1級：隻需接受支持治療的輕度症狀；2級：存在需要住院治療或者靜脈治療的器官功能障礙；3級：出現需要靜脈輸液或者低劑量升壓藥治療的低血壓，需冷沉澱或者血漿輸注治療的凝血障礙以及需要高流量吸氧或無創機械通氣的低氧表現；4級：出現需要高劑量升壓藥、有創機械通氣治療的威脅生命的症狀。

 

5，如何消除CRS

 

理論上講，抗白細胞介素(IL)-6受體(tocilizumab)的抗體可以改善CRS，但它們不能預防或治療神經毒性。隻有IL-1受體阻斷可以預防神經毒性。

 

“炎症風暴”發生之後，病人的病情會急轉直下，很快都會出現神誌不清、呼吸加快，然後出現血氧飽和度下降，甚至出現凝血功能障礙，少尿無尿，轉氨酶升高。各個髒器會發生衰竭，而不僅僅是肺，這也是新冠肺炎疫情中，不少病人特別是老年人致死和病死率高的原因。

 

重症CRS產生的不良反應和毒性作用，需要有效和強力的醫療幹預。通常包括血管活性升壓藥支持，呼吸機支持，使用抗癲癇藥和解熱鎮痛藥物。盡管這些毒副作用令人擔心，迄今為止，在正確有效的醫療處理條件下，臨床上CRS已經是完全可逆性的。

 

另一種處理方式，可以嚐試在支持療法（例如氧氣，體液管理，經驗性抗生素，插管，機械通氣）的基礎上，逐漸減少激素、抗生素的劑量，糾正水電解質及酸堿平衡紊亂，補充白蛋白或新鮮血漿，同時，采用營養療法，用功效營養素與腸內營養同時給予營養管理。具體包括：

 

--改善肝功能；

--修複微生態平衡；

--Omega-3不飽和脂肪酸；

--多種抗氧化劑；

 

這樣可能對炎症風暴的消除，有積極意義。需要臨床驗證。

[kylelong]

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[阿毛先生]

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