“醫學界”專訪上海長海醫院風濕免疫科主任高潔教授，深度還原該療法的臨床應用情況。目前，這一療法即將在全國啟動大規模臨床試驗，招募更多患者開展治療研究。
撰文 | 淩駿
近日，“醫學界”從上海長海醫院獲悉，醫院風濕免疫科名譽主任趙東寶教授、主任高潔教授帶隊，通過CAR-NK細胞療法，成功治療了數十名難治性係統性紅斑狼瘡（SLE）患者。
該成果於11月13日發表在頂刊《柳葉刀》，全球首次係統性地將這一技術應用於SLE臨床治療。
“醫學界”了解到，目前，所有患者的病情均顯著改善，多數患者停用了長期使用的多種免疫抑製劑。《柳葉刀》隨刊評論稱：“研究標誌著CAR細胞療法在自身免疫病臨床轉化領域邁出了重要一步。”
作為一種嚴重的自身免疫性疾病，SLE影響著全球數百萬人。患者異常的免疫係統會對大腦、心肺、腎髒、皮膚、血液係統造成嚴重損傷，即便是在非急性發作期，患者也將長期被疲勞及藥物副作用折磨。
“細胞療法的問世，給曾被認為是‘不治之症’的SLE帶來了治愈的可能。”高潔告訴“醫學界”。值得一提的是，目前該療法已獲得臨床試驗默示許可（IND），將在上海長海醫院、北京協和醫院等全國多中心啟動I期臨床，招募更多患者開展治療。
病情好轉遠超預期
數據顯示，SLE的全人群發病率約在0.03%—0.07%，男女比例為1:9。目前，尚未有任何藥物可以實現SLE的治愈，臨床主要依賴定期使用激素、免疫抑製劑或生物製劑等療法控製患者症狀，盡可能誘導緩解並維持。
高潔告訴“醫學界”：“一旦患者處於疾病活躍期，出現蛋白尿，引發狼瘡腎炎、腦炎等，需要接受大劑量激素衝擊治療，激素基本每天10片起步，兒童還要加倍，之後再視情況減量，同時聯用生物製劑等。”
但即便如此，仍有半數以上的患者病情始終處在複發與緩解相互交替，或持續活動的狀態，24歲的趙女士就是其中一員。
2018年至今，趙女士是長海醫院的“常客”，她嚐試過所有的治療方式，但疾病依然無法有效控製。從脫發、關節痛發展到肺炎、狼瘡腎炎，甚至一度爆發重度心衰，進行了兩次血漿置換才“撿”回一條命。
不僅是疾病本身，長期使用激素還可能引起向心性肥胖、骨質疏鬆、白內障、糖尿病、消化道潰瘍等。“多年來，疾病讓趙女士失去了正常學習、工作和生活的能力，因此在得知有新療法可以一試時，她幾乎沒有任何遲疑。”高潔說。
2023年8月，經過一係列評估，趙女士在長海醫院接受了CAR-NK細胞治療，成為此次研究的“1號患者”，也是全球首批接受此類療法的SLE患者。
SLE發病的本質，是人體免疫係統的效應B細胞發生異常，產生了對自身抗原反應的自身抗體。而CAR-NK療法則利用了人體自然殺傷細胞（NK細胞）的“免疫殺傷能力”，它們經體外改造回輸到體內後，能識別並攻擊導致SLE的異常B細胞，重建患者正常的免疫係統。
雖然理論如此，但實際治療後的有效性、安全性又將如何？全球均沒有先例可供參考。
“起初我們也很擔憂。”高潔坦言，抱著極度謹慎的態度，“我們給趙女士使用了最小劑量，間隔一周連續使用三次。”高潔說，在此之後，“她的病情好轉程度，遠遠超出了我們的預期。”
治療後，趙女士長海醫院風濕免疫科團隊合影
據了解，在CAR-NK細胞注入趙女士體內3個月後，她的脫發、關節痛等症狀得到完全緩解，蛋白尿轉陰、狼瘡腎炎持續好轉。評估顯示，趙女士體內原先的致病B細胞已幾乎消失，免疫重建完成。
到6個月時，趙女士的激素用量已逐步減至5mg/天（1片），其他藥物完全停用。高潔告訴“醫學界”：“未徹底停用激素是出於謹慎起見，從臨床指標上看，她目前的健康情況已幾乎和常人無異。”
安全性方麵，在治療至今兩年多的隨訪期間，趙女士未出現任何藥物相關不良事件。“她的治療結果，為我們進一步開展後續研究提供了極大的信心。”高潔說。
累計為27名患者完成治療
事實上，從激素治療到免疫抑製劑、生物製劑，過去幾十年裏，SLE的治療已經發生了天翻地覆的變化，患者的生活質量顯著改善，但始終缺乏“臨門一腳”，讓他們徹底擺脫疾病的困擾。
而以CAR-T、CAR-NK為代表的細胞療法出現，則首次為治愈SLE等自身免疫疾病提供了可能。
2021年8月，德國埃爾朗根-紐倫堡大學的研究人員在《新英格蘭醫學雜誌》發布成果，全球首次使用CAR-T療法，成功治療了一名20歲的嚴重SLE女性患者。
根據去年發布的隨訪結果，在長達29個月的觀察中，8名患者均實現免疫重建，SLE疾病活動指數評分維持在0分。
長海醫院風濕免疫科團隊則率先關注到了CAR-NK細胞。
趙東寶教授（中）、高潔教授（右一）和團隊開展工作
高潔告訴“醫學界”：“原理上，兩種療法的作用機製相似。既往研究表明，T細胞的殺傷作用更強，此前廣泛用於血液腫瘤的治療。但對應的，包括細胞因子風暴、感染等在內，CAR-T療法的安全性風險也稍大一些。”
“相比之下，NK細胞雖然相對溫和，但安全性更可控，同時治療成本也相對較低。對多數非急性致死的自免疾病而言，我們認為它可能是更有潛力，能最終落地臨床的療法。”高潔說。
在完成對趙女士的治療後，2023年底至今，長海醫院風濕免疫科團隊已累計為27名難治性SLE使用了CAR-NK療法，其中病程最長的達19年，他們在治療前均處於狼瘡的中、高度活動狀態，至少一個器官受到損傷。
此次發表在《柳葉刀》的前18名患者研究結果顯示：
在停用免疫抑製劑的情況下，治療後6個月，所有患者病情均得到控製，13名患者維持在狼瘡低疾病活動狀態，10名患者實現完全臨床緩解。而在隨訪超過1年的9名患者中，6人實現完全緩解或疾病低活動度，且無一例複發。
技術上，CAR-NK的一大挑戰是靶向性，即在體外擴增NK細胞後，如何進一步對CAR進行改造，給它裝上特定的抗體靶點，定向識別致病B細胞，使其既能實現有效的殺傷，也要避免“脫靶”等導致的安全性風險。
針對這一問題，此次研究觀察到，在89%的患者實現深度致病B細胞清除、健康免疫係統重建、長期免疫耐受形成的基礎上，所有患者均未觀察到感染、神經毒性等嚴重的治療副作用，僅有1人出現過短暫低熱，及時幹預後迅速好轉。
值得一提的是，在27名患者中，有一人還同時合並有係統性硬化症，而在接受CAR-NK治療後，高潔和團隊發現，他的兩種疾病同時得到了緩解。
基於這一發現，高潔告訴“醫學界”，團隊又啟動了CAR-NK治療係統性硬化症的研究，目前已完成5例治療，均取得積極結果。
“係統性硬化症也是風濕免疫科的重大難題，患者的皮膚及內髒組織會逐漸變得僵硬、萎縮，直至危及生命。我們希望隨著研究推進，這一疾病也能同時得到解決。”高潔說。
戰勝紅斑狼瘡的全新武器
研究發布後，澳大利亞狼瘡研究中心主任Alberta Hoi教授在《柳葉刀》的隨刊評論中稱，此次報告的患者早期緩解率，達到了和CAR-T療法相當的水平。
但通用型CAR-NK療法能提供更及時的治療，安全風險也更低，標誌著“現貨型”細胞療法在自免疾病領域實現臨床轉化的關鍵一躍。
目前，由於技術門檻高，且需實時製備，我國已上市的自體CAR-T療法價格均在百萬元左右，“而我們使用的CAR-NK療法，能實現提前批量生產，有望將費用下降至1/10。”高潔表示。
但Alberta Hoi教授同時指出了研究的“遺憾之處”，由於缺乏詳細的劑量反應分析，CAR-NK的使用劑量、輸注頻率和臨床結果間的關係還不明確，還需要進一步推進大規模研究，重複驗證療效，同時解決尚不明朗的臨床問題。
而這也正是長海醫院風濕免疫科團隊下一步的計劃。
據了解，今年9月，此次療法的IND（新藥臨床試驗申請）已獲國家藥監局默示許可，即將在全國多中心開展大規模的臨床I期研究，招募更多難治性SLE患者。同期，長海醫院正式成立了“細胞治療中心”，中心聯合多學科團隊，致力於將細胞療法最終落地至臨床。
長海醫院風濕免疫科團隊
高潔告訴“醫學界”，雖然此次所有患者的病情均顯著改善，但並非都實現了深度或完全臨床緩解。“原因之一在於，不同SLE患者的病程、疾病嚴重程度、器官損傷程度不盡相同，因此治療後的改善情況、恢複時間也有所差異。”
“針對不同病情的SLE患者，治療的最佳劑量、頻率分別是多少？治療效果能持續多久？倘若幾年後患者疾病複發，能否再次通過CAR-NK治療緩解？探索細胞療法最有效的個性化治療方案，是我們未來將持續攻關的課題。”高潔說。
但無論如何，隨著細胞療法出現，實現SLE等自身免疫疾病的治愈，似乎已不再遙不可及。
高潔告訴“醫學界”，在她剛加入臨床工作時，最不理解的是，為什麽醫生要對SLE臨住院患者常規進行自殺風險篩查，“我知道這個病很嚴重，但真的有必要到這種程度嗎？”
“後來，我接觸到越來越多的患者，逐漸理解了他們的痛苦。許多人失去了正常的生活能力，頻繁入院接受治療。即便是在疾病穩定期，也要時刻擔心複發風險。還有的患者因長期使用激素，出現外貌改變等副作用，嚴重者因此產生社交恐懼與抑鬱症。這些痛苦，有時甚至比疾病本身的器質性損害更具破壞性。”
高潔說：“如今通過細胞治療，我們有望讓這些患者擺脫困境。這不僅僅隻是‘一項研究’，而是探索未來對自身免疫性疾病治療方式的深刻變革。”
