抗癌藥與TP53的故事

這兩天聽了MSK Dr. Gounder講最近肉瘤治療進展，和他對TP53有關藥研的故事，聽得我驚心動魄，稍稍總結一下。
–TP53是細胞裏抗癌的自然機製，就像是警察和大主教，要是哪些細胞行為詭異，不守規矩，TP53就強手鎮壓，讓那些細胞自行毀滅（cellular senescence). 
–有一半的癌症都是因為TP53變異或者失能而引發的，經過近50年的努力，我們還沒有找到能把TP53變異以後，恢複它的功能的辦法。哎，多少年輕有為，意氣風發的博士後的前仆後繼啊。我非常痛恨這種癌症，我的一位病人double TP53 mutated AML-白血病，39歲的生命在與此癌症苦苦抗爭，現在她剛剛做了骨髓移植。
–在另外一半的癌症患者裏，TP53還正常，但是為啥還生癌了呢？有個基因叫MDM2, 這個壞蛋抑製正常的TP53的功能嗎，拖後腿, 在大約20%的實體瘤裏麵，都是這個MDM2在作怪。
–MDM2 抑製劑的研發，是各大藥廠的眾矢之地。Boehringer Ingelheim是最近一位勇士，剛剛不幸慘敗。他們家的MDM2 抑製劑Brigimadlin的一個phase II 臨床實驗數據無法證明這個藥勝過現有的化療。Brigimadlin的目標是擺平MDM2, 恢複TP53功能，但是這類藥都有抑製血小板（重要的凝血細胞）生成的副作用，所以無法連續給藥，隻能每三周吃一粒。如何能讓這類抗癌藥專門找到癌細胞，同時規避正常細胞，此題當前無解。
–我對這個領域的預言是：單純的MDM2是死路一條，因為這麽基本的功能每個細胞組織都共享，副作用不可能耐受。如果和現有的ADC技術結合，那就有希望了。但是MDM2抑製劑能搞成payload嗎？拭目以待！
–腫瘤科見證生物工程科學的發展，把一個科研理論最終帶入診所，讓病人用了有效，這樣的震撼如同登峰喜馬拉雅，懂得背後的艱難，才能體會到超凡滿足-dopamine release。

 

ref: Oncology Today with Dr Neil Love: Optimizing the Management of Dedifferentiated Liposarcoma