青蒿素的發現和青蒿素類抗瘧藥的研發曆史---523研究者們的記錄 （2）

二、青蒿素抗瘧研究大會戰

為了加快青蒿素抗瘧的研究，全國523領導小組於1975年4月在成都召開523中草藥專業會議，國家有關部委、軍隊總部和10省(自治區)、市和軍區所屬幾十個單位的科技人員代表和有關領導共70多人出席。會上報告了雲南黃蒿素治療惡性瘧疾和救治重症瘧疾的療效，以及山東黃花蒿素治療間日瘧的療效。會議對青蒿素的研發進行了全麵部署，一是盡快肯定青蒿素的速效、低毒、無交叉抗藥性的基本評價；二是確定化學結構，進一步開展化學合成或結構改造；三是研製複方、簡易製劑，便於軍民就地取材群防群治和提高療效。圍繞這些重點的研究工作，組織全國“大會戰”(資料13)。

1975～1977年，全國各有關單位同心協力，完成了一係列研究，調查植物黃花蒿的資源分布，確定青蒿素的生產工藝，研究青蒿素的藥效學和毒理學特性，鑒定青蒿素的化學結構，開展青蒿素結構改造，製訂青蒿素的含量測定方法和質量標準，擴大臨床驗證。特別是在下述幾方麵工作，動員了全國的有關科研機構，共同攻關。

1. 擴大臨床驗證

1975年重點任務是完成足夠的臨床試驗病例數，以確認青蒿素的療效和特點。1975年，李國橋小組在海南樂東縣醫院繼續進行黃蒿素鼻飼救治腦型瘧研究，並與東方縣醫院等合作，用黃蒿素鼻飼給藥救治腦型瘧36例，治愈率達91.7%，進一步肯定了黃蒿素用於救治腦型瘧等重症瘧疾的療效^[8]。同年7月，由全國523辦公室安排，李國橋在樂東縣醫院舉辦了臨床試驗研討班，並製訂全國統一的臨床試驗方案。

成都會議後，用青蒿素各種製劑在我國海南、雲南、河南、山東、江蘇、湖北、四川、廣西，以及老撾、柬埔寨治療瘧疾共2099例，其中惡性瘧588例，間日瘧1511例，平均退熱時間和平均原蟲轉陰時間明顯快於氯喹。青蒿素口服劑和注射劑近期療效均達到100%；口服劑3天療程的複燃率為50%左右，油混懸注射劑的複燃率為10%左右；用青蒿素鼻飼給藥、油混懸和水混懸注射劑共治療腦型瘧141例，治愈率為91.5%。用於治療孕婦患者，也未見不良反應；在海南、雲南等地，對氯喹治療失敗的143例惡性瘧病例，用青蒿素治療均獲成功，表明它與氯喹無交叉抗藥性，適用於抗藥性惡性瘧的治療。同期各地用青蒿提取物等簡易製劑治療4456例，療效良好(資料14)。

2. 確定青蒿素的化學結構

中藥研究所分離到青蒿素Ⅱ以後，曾經測試了它的熔點、比旋度、紅外光譜、元素分析。1973年在北京醫學院藥學係林啟壽教授關於確定功能基團及製備衍生物的建議下，用硼氫化鉀等試劑與青蒿素Ⅱ進行反應，試圖探索分子中是否有酮、醛類羰基存在。將反應產物和青蒿素Ⅱ的紅外光譜相比，羰基峰消失，出現了羥基峰，當時認為青蒿素Ⅱ中含有酮基(資料15)。

中藥研究所為加速結構測定的進展，1973年商請中國科學院上海有機化學研究所(以下簡稱有機化學所)合作進行青蒿素化學結構測定的研究。1974～1976年初，中藥研究所先後派倪慕雲、樊菊芬和劉靜明到有機化學所與吳照華、吳毓林和周維善一起進行結構研究工作。1975年初，因青蒿素Ⅱ樣品一度供應不上，由全國523辦公室協調，山東省中醫藥研究所和雲南藥物所為化學結構測定支援了純度較高的青蒿素結晶^[1]。

1974年年初，倪慕雲到有機化學所後，吳照華按照結構鑒定的慣例，將青蒿素Ⅱ反複重結晶至熔點不變，重新進行元素分析，以後又測定了核磁共振氫譜和碳譜、高分辨質譜等，明確了青蒿素的分子式、分子質量及其15個碳原子的種類。

吳照華和倪慕雲、劉靜明、樊菊芬通過化學反應、顏色反應和定量分析確定了青蒿素Ⅱ中內酯基團的存在，結合紅外光譜，確定了原先認為的酮基峰實為內酯基峰。以後他們又進行了係列反應，確證青蒿素分子中不存在雙鍵、三元環環氧及遊離酮、醛類羰基等^[9]。

1975年4月受鷹爪甲素分子結構中含有過氧基團的啟發，吳照華和吳毓林通過定性和定量分析證實青蒿素也含有一個過氧基團。其後，他們又進行了青蒿素的硼氫化鋅和硼氫化鈉還原反應，高產率地獲得了還原產物，通過定性試驗確證過氧基團保留，通過核磁共振譜證明青蒿素的內酯被還原，生成由一對差向異構體組成的半內縮醛，這是一個十分罕見的內酯還原反應^[10]。綜合已有的實驗數據，推定了一些分子結構的片段；再參考南斯拉夫化學家1972年從黃花蒿中分離到的arteannuin B(青蒿乙素)的化學結構，1975年下半年提出了一個含有過氧基內酯環的可能結構式^[10]。

為了進一步闡明青蒿素的整體結構，中藥研究所同時商請中國科學院生物物理研究所協作。1975年年底中國科學院生物物理研究所李鵬飛等用X射線單晶衍射法先確證了青蒿素的相對構型，1976年初由該所梁麗等以X射線反常衍射的方法確定了青蒿素的絕對構型^[11]。由此確證青蒿素是一個僅由碳、氫、氧3種元素組成的含有過氧基團的倍半萜內酯，是與所有已知抗瘧藥化學結構完全不同的新型抗瘧藥。青蒿素化學結構的確證，為新一代抗瘧藥的發展奠定了科學基礎。

1976年2月全國523辦公室下達研發青蒿素衍生物的任務，1977年年底中國科學院上海藥物研究所李英等和廣西桂林製藥廠劉旭等迅速研發了療效優於青蒿素的蒿甲醚和青蒿琥酯注射劑。

3. 建立含量測定方法和製訂質量標準

青蒿素化學結構的確定，為建立青蒿素含量測定方法和製訂質量標準提供了必要的前提。1977年2月由523辦公室周克鼎主持，在山東省中醫藥研究所舉辦青蒿素含量測定技術交流學習班(資料16)。參加學習班的除中醫研究院中藥研究所、山東中醫藥研究所和雲南省藥物研究所外，還有上海、廣東、廣西、江蘇、河南、四川、湖北等地有關的藥物研究所、製藥廠等15個單位的專業人員，通過實地操作，交流各自建立的含量測定方法，比較了各種方法的優缺點。同年9月在中醫研究院中藥研究所再次舉辦含量測定技術交流學習班，以南京藥學院和廣州中醫學院建立的紫外分光光度法為基礎，討論改進了操作方法，並在不同的儀器上比較其測定誤差以後，一致認為此法的特異性、精密度和準確度都符合青蒿素原料藥和製劑的測定要求，也便於基層藥檢部門執行。最後由沈璿坤(廣州)、嚴克東(中國藥品生物製品檢定所)、羅澤淵(雲南)、田櫻(山東)、曾美怡(北京)共同完成紫外分光光度法測定青蒿素的文稿。青蒿素質量標準則是以中藥研究所曾美怡起草的質量標準為主，參考雲南和山東兩單位起草的內容，製訂出全國統一的青蒿素質量標準。

三、項目鑒定和獲國家發明獎

1977年底，已基本完成了青蒿素抗瘧藥的各項研究。1978年11月23～29日，全國523領導小組在江蘇省揚州市主持召開了青蒿素治療瘧疾科研成果鑒定會。來自衛生部、國家科學技術委員會、總後勤部，有關省(自治區)、市、軍區，各地區523辦公室，主要研究單位和協作單位的一百多人參加會議。提交鑒定會的資料匯總，分為青蒿品種資源、青蒿素化學、藥理學、質量標準、製劑工藝、生產工藝、臨床和衍生物研發等12個專題匯報^[1]。會議通過了青蒿素成果鑒定書。

1979年9月，由衛生部申報發明獎勵，經國家科委評定，向衛生部中醫研究院中藥研究所、山東省中醫藥研究所、雲南省藥物研究所、中國科學院生物物理研究所、中國科學院上海有機化學研究所和廣州中醫學院6個單位頒發了《抗瘧新藥——青蒿素發明證書》，獲國家技術發明獎二等獎。

回顧青蒿素發現的曲折跌宕過程，人們可以清楚地看到，青蒿素及其衍生物的成功，是當年國家處於科技欠發達時期，我國科學家群體自力更生，奮發圖強，無私奉獻，團結奮鬥而奏響的一曲社會主義大協作的凱歌。

 

致謝：本節內容由當年523任務組織者和眾多參與者，提供的大量原始資料和回憶記錄寫成。成文後又得到施凜榮、劉天偉、寧殿璽、焦岫卿等編委成員的修改和建議，黎潤紅提供參考意見，在此一並致謝。

參 考 文 獻

[1] 張劍方.遲到的報告——五二三項目於青蒿素研發紀實. 廣州：羊城晚報出版社，2006：1-8，16-19，21-23，26-28，32-35，36，50-52

[2] 黎潤紅. “523任務”與青蒿抗瘧作用的再發現. 中國科技史雜誌， 2011，32(4)：488-500

[3] 梁曉天，於德泉，吳偉良，等. 鷹爪甲素的化學結構. 化學學報， 1979，37(3)：215-230

[4] 李雅民. 青蒿素發現始末. 天津網-數字報刊[2011-10-14]

[5] 黎潤紅，饒毅，張大慶. “523任務”與青蒿素發現的曆史探究.自然辯證法通訊， 2013，35(1)：107-121

[6] 屠呦呦編著. 青蒿及青蒿素類藥物. 北京：化學工業出版社， 2009：1-2

[7] 中醫研究院中藥研究所藥理研究室. 青蒿的藥理研究. 新醫藥雜誌，1979，(1)：23-33

[8] 李國橋，郭興伯，靳瑞，等. 青蒿素及其衍生物治療腦型瘧疾的臨床研究. 中醫雜誌(英文版)，1982，2(2)：125-130

[9] 劉靜明，倪慕雲，樊菊芬，等. 青蒿素的結構和反應. 化學學報，1979，37(2)：129-143

[10] 李英，吳毓林. 青蒿素類化合物的藥物化學和藥理研究進展// 白東魯，陳凱先. 藥物化學進展.  北京：化學工業出版社，2005：435

[11] 中國科學院生物物理研究所抗瘧藥青蒿素協作組. 青蒿素的晶體結構及其絕對構型. 中國科學B輯，1979，(11)：1114-1128

參 考 資 料

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[2] 顧國明. 關於參加部分青蒿研究工作的回顧. 2004.6.5

[3] 中國中醫科學院院史研究組. 中藥研究所發現青蒿素的曆程(1969～1973年)2012

[4] 章國鎮. 學習毛主席關於理論問題的重要指示. 把五二三工作促上去. 1975年5月16日，7月16日稿

[5] 中醫研究院瘧疾防治小組. 用毛澤東思想指導發掘抗瘧中草藥的工作. 1972，3.4

[6] 中醫研究院中藥研究所“523”臨床驗證小組. 91^# 臨床驗證小結. 1972

[7] 中醫研究院中藥研究所. 青蒿抗瘧研究(1971～1978年)：26-34

[8] 徐天生. 中藥研究所科研工作簡報1975年第三期

[9] 廣州中醫學院523小組. 黃蒿素治療瘧疾18例總結(原稿). 1975

[10] 山東省中醫藥研究所. 黃花蒿素及黃花蒿丙酮提取物簡易劑型治療間日瘧現症病人初步觀察(見：山東省中醫藥研究所中醫藥研究資料“黃花蒿素專輯”：57). 1980

[11]  中醫研究院中藥研究所，中藥青蒿抗瘧研究. 1975，11：6-7

[12] 全國523辦公室. 關於青蒿抗瘧研究的情況. 1977.10

[13] 523中醫中藥專業組. 523中醫中藥專業座談會簡報(附件：1975年523中醫中藥研究計劃表)

[14] 全國瘧疾防治研究領導小組. 青蒿素鑒定書. 1978

[15] 章國鎮. 中藥研究所一九七三年科研工作總結. 1974

[16] 全國瘧疾防治研究領導小組辦公室. 青蒿含量測定技術交流學習班簡報(見：《瘧疾防治研究工作簡報1977年第一期》)

 

(曾美怡  李國橋  李  英  李澤琳)