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住在芝城，研究靶向治療
第二節 青蒿素及其衍生物抗瘧藥的發明和研發史
青蒿素的發明為抗瘧藥發展史開啟了一個新時代。1985年我國建立了新藥審評製度，青蒿素及其衍生物的抗瘧藥需按新藥申請要求提供有關技術資料。中藥研究所和廣州中醫學院合作研發的青蒿素栓是我國新藥審評製度建立後第一個被批準的新藥。其後，桂林製藥廠、廣西醫學院、廣西寄生蟲病研究所、廣州中醫學院、上海醫藥工業研究院、軍事醫學科學院微生物流行病研究所(簡稱五所)、中國醫學科學院藥物研究所、中醫研究院中藥研究所共8單位合作研發的青蒿琥酯，桂林第二製藥廠、上海醫藥工業研究院和廣州中醫學院等合作研發的注射用青蒿琥酯，中國科學院上海藥物研究所和昆明製藥廠(現昆明製藥集團股份有限公司)等合作研發的蒿甲醚和蒿甲醚油注射劑，均先後通過新藥審評，獲得新藥證書和生產批文，成為我國最早批準的3個一類新藥。雙氫青蒿素片是後來開發的。為了使我國生產的抗瘧新藥盡快進入國際市場，青蒿素類藥物開始向國際新藥申請的要求靠攏，將我國新抗瘧藥推向國際水平。
一、青蒿素栓的研發
1981年，世界衛生組織(WHO)在我國召開第四次瘧疾化療會議，會議提出“優先開發青蒿琥酯靜脈注射劑，以解重症瘧疾患者救治的急需”。但藥品必須經由WHO認定符合GMP(國際標準的良好生產規範)的藥廠製備，符合GLP(良好實驗研究規範)和GCP(良好臨床研究規範)要求的研究機構和醫院重新進行藥理、毒性、臨床的研究。WHO專家對我國生產蒿甲醚和青蒿琥酯的藥廠進行檢查，卻沒有一家藥廠符合GMP要求。因此，WHO不同意我國生產的青蒿琥酯直接用於國外臨床試驗，要求中國提供青蒿琥酯原料，由美國製成製劑以供進一步研究。我方則堅持獨立自主的立場，不同意原料外流，合作被暫時擱置。
醫藥科研人員意識到，我國研發的青蒿素類製劑，與國際新藥研製標準存在較大的差距，要走向世界必須提高自己的研究與生產水平。但是，以當時國內的研製技術條件和能力，在短期內做到符合國際標準有困難，特別是靜脈注射劑難以迅速達到GMP標準。李國橋根據鼻飼和肛門灌注給藥均可救治重危患者的原理和經驗，建議兩條腿走路：一方麵對注射劑藥廠按國際GMP標準進行改造，對已生產應用的青蒿琥酯靜脈注射劑和蒿甲醚油注射劑按國際GLP和GCP標準重新進行實驗室和臨床研究；另一方麵，研究青蒿素栓劑，讓青蒿素盡快應用於瘧區民眾，尤其是用於救治腦型瘧等重症瘧疾。
1982年，中藥研究所劉靜明和李澤琳認為青蒿素若做成栓劑，能方便危重患者和貧困地區的兒童患者使用。於是和製劑室的沈聯慈商量探索開展栓劑研究。當了解到南京藥學院新合成的栓劑基質[聚氧乙烯(40)單硬酸酯，S-40]已批準生產，可以代替進口的可可豆脂，便以這種基質研製青蒿素栓。
青蒿素栓的研究，由劉靜明、李澤琳和沈聯慈擔任課題負責人。中藥研究所製劑室負責栓劑製劑工藝，供應臨床用藥，藥理室承擔藥效、毒理(包括特殊毒性“三致”)和藥代動力學研究，分析室負責建立栓劑中青蒿素的含量測定和青蒿素在體液中的含量測定方法，與藥理室結合做藥代動力學檢測。由廣州中醫學院負責臨床試驗。1982～1984年，先後在海南島用青蒿素栓治療惡性瘧358例(含重症瘧疾32例)，在湖北棗陽[1]、深圳市和海南島治療間日瘧共108例，療效良好(見第六章第二節)。
“青蒿素栓劑治療瘧疾的研究”鑒定會於1984年10月在廣州召開，從會上知道衛生部將要頒布《新藥審批辦法》，並把青蒿素指導委員會重點開發的青蒿素栓、青蒿琥酯注射劑和蒿甲醚注射液作為第一批一類新藥審批對象，要求青蒿素栓按照將於1985年7月開始實施的《新藥審批辦法》的規定申報。1985年6月衛生部藥品審評委員會化學藥分委員會召開第一次新藥審評會議，對青蒿素栓進行試審評，會後課題組按書麵審評意見要求補充了資料。
1986年3月正式評審青蒿素栓劑，審評結果要求課題組在3個月內補充兩項資料：①應該采用直腸給藥途徑做動物藥效；②藥代動力學研究要有健康人Ⅰ期臨床的結果。待補做部分有關實驗後，同意作為化學藥第一類新藥報衛生部審批試生產兩年[2]。
課題組在補做動物直腸給藥的試驗時，李澤琳、楊立新、戴寶強等一組人在軍事醫學科學院微生物流行病研究所焦岫卿和寧殿璽的支持合作下，順利完成實驗。周鍾鳴等進行的健康人Ⅰ期臨床藥代動力學試驗，用分析室趙世善、曾美怡建立的高效液相色譜柱前反應的方法測定血藥濃度。
課題組在申報青蒿素栓時才知道，必須同時上報原料藥青蒿素的有關資料。課題組按申報要求的內容，采用了當年523任務時中藥研究所和其他單位協作或以協作組名義公開發表的有關青蒿素理化數據、化學結構、規格標準等的研究資料，整理補充上報新藥審評辦公室。1986年10月3日，中藥研究所獲得青蒿素栓新藥證書，並獨家獲得青蒿素新藥證書。此結果背離了1979年9月中藥研究所和五個兄弟單位集體獲得青蒿素國家發明證書的事實，這是課題組始料未及的。
由於國內惡性瘧患者已很少，生產廠家廣州白雲山製藥廠沒有在國內推廣青蒿素栓，也沒有去開拓國際市場，最終，青蒿素栓由Keith Arnold博士帶去越南試用於臨床，隨後越南自行生產並應用於基層[3~5]。
(李澤琳 李國橋)
1. 蒿甲醚的發明經過
為了尋找比青蒿素療效更高和注射劑型的新抗瘧藥，全國523辦公室於1976年2月將青蒿素結構改造的任務下達給中國科學院上海藥物研究所。該所接受任務後，向合成化學室、植物化學室、藥理室的523研究小組進行了具體分工。合成化學室負責青蒿素結構小改造；植化化學室負責青蒿素結構大改造和代謝研究；藥理室負責結構改造化合物的動物篩選。合成化學室在已有的青蒿素化學反應研究的基礎上，開展了化學結構和抗瘧活性關係的研究，發現青蒿素中的過氧基團是抗瘧活性的必需基團。經鼠瘧篩選還發現青蒿素的還原產物——雙氫青蒿素的抗瘧效價比青蒿素約高1倍。由於雙氫青蒿素的分子中存在半縮醛的結構，性質不夠穩定，而且溶解度也未見改善，因此，合成化學室李英等又用雙氫青蒿素合成了它的醚類、羧酸酯類和碳酸酯類衍生物[6]。藥理室顧浩明等通過鼠瘧(抗氯喹蟲株，肌注)試驗，測定它們的SD90(抑製90%的瘧原蟲所需劑量)，發現幾十個衍生物對鼠瘧的效價幾乎都高於青蒿素[7]。由於SM224(後命名為蒿甲醚)的油溶性大、性質穩定，鼠瘧的效價是青蒿素的 6 倍，被選中為重點研究對象。
2. 蒿甲醚注射液的早期研發
植化組陳仲良等對蒿甲醚的生產工藝進行了研究，發展了用硼氫化鉀替代硼氫化鈉、雙氫青蒿素不經分離直接醚化的一步法工藝。在完成藥學、藥理毒理、製劑等實驗研究後，全國523領導小組批準蒿甲醚在海南島進行首次臨床試驗，1978年7～9月，廣州中醫學院523臨床研究小組的臨床試驗證明，蒿甲醚的療效很好。
為擴大臨床試驗，雲南昆明製藥廠承擔了試製蒿甲醚的任務。1980年初夏，朱大元等到昆明製藥廠參與擴大中試。該廠完成蒿甲醚及其油針劑的試產任務，為蒿甲醚大規模臨床試驗提供用藥，後來成為蒿甲醚的生產廠。
1978～1980年，在海南、雲南、廣西、湖北、河南開展蒿甲醚油針劑臨床擴大試驗，共收治1088 例瘧疾患者，其中惡性瘧 829例(包括腦型瘧 56例、抗氯喹瘧疾 99例)，間日瘧 259例。3～4天療程總劑量 600～640mg，近期治愈率 100%，患者在24～48h內退熱、瘧原蟲轉陰，速度超過氯喹。追蹤354例，月複燃率為 7.8%。1981年1月在上海召開“蒿甲醚治療瘧疾成果鑒定會”，通過了技術鑒定。隨後，由雲南省衛生廳批準試產試銷。
3. 蒿甲醚注射液和其他劑型的新藥研發
1985年我國衛生部頒布《新藥審評辦法》，按照《新藥審評辦法》的要求，青蒿素指導委員會組織有關單位開展了蒿甲醚的三致(致癌、致畸、致突變)試驗；由廣州中醫學院三亞熱帶醫學研究所按照GCP規範進行Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗，共治療惡性瘧315例(其中腦型瘧7例)，全部臨床治愈，28天複燃率為7.4%，把療程和劑量確定為5天療程，總劑量480mg(見第六章第三節)。1987年9月上海藥物研究所和昆明製藥廠獲得蒿甲醚原料藥和蒿甲醚注射劑新藥證書。
此後，昆明製藥廠又相繼開發出蒿甲醚膠囊、片劑兩種劑型。1992年10月，蒿甲醚膠囊獲新藥證書；1996年蒿甲醚膠囊增加預防血吸蟲病適應證，屬五類新藥並獲得新藥證書；1997年4月，蒿甲醚片獲新藥證書。
1996年，蒿甲醚獲國家科學技術委員會頒發的國家發明三等獎。後來通過國際合作和交流，蒿甲醚被列入了世界衛生組織1997年頒布的第 9 版《基本藥物目錄》。蒿甲醚膠囊、蒿甲醚片和蒿甲醚注射液被收載於《國際藥典》第3版第5 卷(2003年)和《國際藥典》第4版(2013年)。
4. 昆明製藥廠兩個生產車間先後獲得國際GMP證書
2002年，昆明製藥廠最早的蒿甲醚合成車間獲得澳大利亞藥品管理局(TGA)的GMP證書；2005年，獲得WHO的GMP證書。2008年，新建的蒿甲醚合成車間獲得了美國FDA的GMP證書；2013年獲得TGA的GMP證書。
5. 蒿甲醚注射液進入國際市場
昆明製藥廠的蒿甲醚產品在20世紀90年代就進入國際市場，已成為聯合國兒童基金會等國際組織的供應商，蒿甲醚注射液作為急救用藥。現已被蘇丹、尼日利亞、加納等數十個國家列入國家抗瘧用藥政策或國家醫保目錄。並在緬甸、坦桑尼亞、巴基斯坦、也門等33個國家和地區注冊或銷售。
致謝：以上史實根據中國科學院上海藥物研究所原科技處長張淑改和昆明製藥集團股份有限公司提供的材料寫成。
(李 英)
