雅美之途
教育，人文，社會
曆史總是以令人驚奇的相似度在重複，百年以來的兩次世界性瘟疫大流行都有著同樣的軌跡：從亞洲爆發，然後席卷歐美。
在人類的曆史上，鼠疫曾引發過至少三次全球性的大流行。百年前的那次起源於中國雲南，經香港與東南亞，再穿越如今仍是國際熱點的克裏米亞進入歐洲。克裏米亞今天在俄羅斯人手中，在蘇聯時期斯大林曾將它劃給烏克蘭，這段地緣曆史本身就充滿諷刺。
那場鼠疫對歐洲的衝擊幾乎改變了曆史進程，但是鼠疫的病原微生物是在亞洲被發現的。日本科學家北裏柴三郎當年在香港幾乎發現了鼠疫杆菌，卻因實驗受汙染錯失時機，榮譽最終歸屬於法國科學家耶爾森（Alexandre Yersin）。
這段科學史充滿戲劇性，也折射出東西方在現代醫學初期的交匯與錯位。當時香港瘟疫流行，日本派出北裏，法國巴斯德研究所派出耶爾森，最終法國人發現的鼠疫杆菌（Yersinia Pestis)隻是Yersinia屬的一種。
北裏也是夠倒黴的，人生本不應該錯過兩次榮譽。他在德國做出抗體的發現卻因瑞典人的歧視錯失首次諾貝爾醫學獎，這次則是沒有贏得鼠疫杆菌的發現權。
鼠疫從亞洲出發，但是在歐洲造成了難以想象的災難。俗稱的黑死病使整個歐洲大陸的人口銳減三分之一到三分之二，歐洲社會之痛苦可想而知。在鼠疫的發源地亞洲，雖然死亡總數更高，但因人口基數龐大（尤其在中國與印度），死亡比例僅為歐洲的幾分之一。
這引發了一個耐人尋味的問題：同樣的病原體，為何一旦進入歐洲就擁有如此巨大的殺傷力？這是一個耶魯社會學的博士論文課題。免疫學家比較無畏的解釋是，或許的原因之一在於歐洲是一種崇尚自由和強調個人隱私與權利的社會結構。當瘟疫滲入這樣的社會體係時，防控手段反而受到限製，使它在短時間內不堪一擊。
一百年後的新冠疫情，竟又重演了同樣的情景。它在亞洲首先爆發，中國雖然死傷慘重，卻憑借集權體製控製住了疫情擴散；而在歐美，自由社會的防線再次顯得脆弱，死亡數字相當可觀。但是我仍然認為，如果中國誠實公布總的死亡人數，應該高於美國的新冠死亡數。
兩次大流行，因為時代變遷，雖然傳播路徑各異，但是兩次的社會後果相似。病毒的源頭在亞洲，但真正攻陷的往往是歐洲與美國。這裏原因何在仍然值得我們深思，也是我在那麽早寫此文章的目的。曆史學家或許能夠得出結論，中國的國運也是在新冠疫情中發生改變的，希望以後不是一挫不振。
《西方容易被新冠攻陷的文化原因》
新冠病毒在世界蔓延後，有二個令人印象深刻的現象：歐洲內部的不同，以及東方和西方國家的差異。
德國現在的死亡率仍然隻有1%，以前德國是0.4%。在感染人數如此巨大的時候還是如此，十分不簡單，美國的死亡率上升到2.2%，而意大利則高達11.9%。我一直在思考這個死亡率的差別，主要從文化與經濟層麵，醫療條件直接與經濟和國家的管理水平相關。我傾向於以Germanic language區域國家（包括英國和北歐）與拉丁語區的文化不同來解讀，去年我們在西班牙馬德裏與德國海德堡的科學家在會議晚餐上談到深夜轉鍾，她向我們細數德國與南歐國家的不同生活習慣。
至於東西方文化對新冠疫情的影響，讓我來說說。現在被專業人員廣泛推薦的三項預防新冠傳播的重要措施是：首先是social distance, 也就是別往人多的地方跑，居家隔離，華大至少讓職工在家呆到4月22日，現在會延到30日。但這與天朝封城是兩嘛事，你可以溜狗或購置必須的食物。第二是勤洗手，因為病毒在表麵，有研究表明病毒在物件上可以存活好長時間。第三就是戴口罩，特別是已經感染的人。日本科學家通過拍攝飛沫顆粒清楚說明，病人或健康人在密閉環境，口罩都有幫助。這是轉那視頻的文字說明：“戴口罩很重要。冠狀病毒證實是空氣傳播！日本醫生用了高科技的攝影器材，拍攝了冠狀病毒在空氣中的情況。這攝影機能攝錄0.1微米（10,000 份之一厘米）“。
這樣距離、洗手和口罩這三項都是很重要的。前二點容易理解和實施，但是戴口罩存在東西方的巨大差別，幾乎是文化的衝突，所以美國或西方人現在吃了大虧。他們認為戴口罩是疾病或者在某種程度上軟弱的象征，男性死的多也可能與這相關，也有病理生理的原因。很多住美國人家裏的美高學生的家長十分擔心，因為美國住家都還不戴口罩，你戴還有可能被歧視，雖然公開的歧視很少。
我在美國的老同學讓我呼籲，我則如實轉達她關於在美國戴口罩的重要性：“要是你能向英文媒體或你的social media 多提意見，讓他們要求大家在商店，地鐵等地方人人戴口罩就好。因為不知道誰是帶病毒的，戴一般的口罩更多是保護別人。”
我們去家門口的Delmar店買東西，為我們初扺美國時的National, 後來變成Schnucks, 再變成現在的ALDI。我二十幾年沒來過，今天太太要來買牛奶等必須品，想一個人開車就近買，我一爺們不好意思，堅決要同車來。從停車場到店裏，人還不少，我一眼掃過去，隻看見一人戴口罩，太太是第二個戴口罩的。美國這怎麽辦？沒有社區傳播才怪呢。我們回家又是消毒、換衣加上洗澡，為了不碰家裏的大狗泰迪，因為車庫鑰匙在離它近的抽屜裏，太太命令我把車裏的車庫鑰匙也拿回家了。這就是文化的差異，在美國疫情的最高峰，每天二萬新增病例的時候，美國人仍然歲月靜好。太太不斷感歎：美國這防禦太嚇人了，這些人都會得新冠的。
聖路易斯超市不戴口罩的人們（3/31/2020）。這是太太為我準備的N95, 上麵還有一個銀片，重複戴了好幾次。家裏隻有幾個，反複用，外科口罩還準備了些，在疫情暴發前用很便宜的價買的。這世界也是見鬼了，你說美國先進能發明ECMO，這個破口罩也是明尼蘇達生產的美國標準。我們現在少用，讓給醫生。待美國生產線上來，美國政府就會號召大家戴了。
我有在深夜查感染人數的習慣，昨晚美國新冠達到了它的至暗時刻，還不是頂點，當天新增25K，死亡800多人。壞消息是不僅紐約和新澤西，加州和密西根都有相當的增長額，據說加州以前存積了大量沒有清點的病例。以人口聚集程度看，加州真不是紐約，洛杉磯連像樣的地鐵都沒有。美國已經預測好的結果是不要達到死10萬，這是美國眾多著名大學預測後讓Dr. Birx宣布的，所以仍需大家努力，居家隔離和戴口罩是關鍵。國際上，意大利新增確實呈現拐點己過，現在曲線已經在往下滑行。根據新冠病程的發展，重症往往持後，所以意大利的死亡人數仍然相當高。這個重症死亡率持後的現象也發生在德國，因為德國死亡率已經超過1%，德國死亡率可能與它大量檢測和強大醫療體係相關，但是德國神話已經開始鬆動。
這是沒有辦法的，在某種程度上是文化決定論，大家可以看出，東亞文化圈出來的人這次受損都較輕，天朝、台灣、韓國和日本都是。那麽嚴重的意大利北部，重災區米蘭周圍的30萬華裔都沒事。在美國也是，亞裔聚集多的灣區可以拉平感染曲線，與歐洲頻繁交流的紐約和新澤西的病例則占了美國的半邊江山。
但是話又說回來，多少西班牙水手當年在明確知道自己有生命危險時，還不是跳上了哥倫布去美洲探險的航船，隻有這番膽量才會有新發現。他們是置生死於度外，雖然目的是為物質上的利益。科學上也是這樣的，達爾文環球旅行後推翻了神創論，愛因斯坦不相信經典力學是放之四海而皆準的，在光速下時空全變了，根本不遵循牛頓的經典力學。當時提出這些理論與思想的人都會被認為是瘋子，像哥白尼的日心說，還有被軟禁的伽裏略。
在科學上擁有創造，反判性是必須的條件，西方人比東亞文化圈的人更富冒險精神，也更有創造性。這些特性和現在他們麵對病毒不戴口罩是有聯係的，文化習慣一脈相成。今天在小區我見大量人散步，還是沒人戴口罩，現在戴可能也不會有人歧視你了。普通而偉大的美國人。寫於2020年04月01日。
在疫情爆發初期，曾有不少人提出疑問：不同人種之間的新冠感染率和死亡率是否存在顯著差異？從後來的數據來看，這種差異並不明顯。換句話說，人種因素本身似乎並不是決定新冠感染與死亡風險的關鍵變量。
不過有一個現象至今仍令人費解，在一些非洲國家，盡管醫療條件有限、疫苗覆蓋率低、防護措施也並不嚴格，但他們的新冠死亡率並未顯著高於歐美等地區。這一反常現象在當時引發了廣泛討論，較為合理的解釋包括：檢測手段不足導致的漏報，以及非洲人口結構普遍年輕，從而減輕了總體死亡風險。
與此同時，另一個被頻繁討論的假說與結核病防治有關，即卡介苗（BCG）接種率的潛在影響。早期有研究發現，卡介苗接種率較高的國家，其新冠感染率和死亡率似乎更低。有人以此推測卡介苗可能通過非特異性免疫激活，即類似“佐劑效應”（adjuvant effect）的機製，增強機體免疫係統的警覺性，使T細胞和B細胞更容易被激活，從而對病毒產生一定的防護作用。
隨著更係統的流行病學研究和隨機對照試驗的推進，這一假說並未得到證實。換言之，卡介苗接種率與新冠感染或死亡率之間的表麵相關，更多可以由社會經濟條件、醫療體係差異等混雜因素解釋。事實證明，當初觀察到的所謂保護效應，很可能隻是統計上的巧合。
我當時對卡介苗的推論就持懷疑態度，現在看來，這種懷疑是有道理的。當然這類研究仍然具有意義，它反映了疫情早期科學界在探索免疫機製和防疫策略時的一種積極思考，也為理解非特異性免疫的作用提供了有益的啟示。
《新冠病毒感染的可能種族因素》
我們在醫學上熟知，有些疾病的易感性是具有種族差異性的，像鏞刀狀貧血多發生於非洲裔，這在某種程度上使他們更易耐受瘧疾，因為瘧原蟲不能在紅細胞期成熟；囊腫性纖維化 （Cystic Fibrosis）則多存在於北歐的白人；還有一些疾病多發生於猶太人，因為他們近親繁殖很普遍。這些疾病都有基因突變的原因，有些疾病的種族聚集性則是社會與生物的綜合原因導致的，諸如高血壓和糖尿病在美國非洲裔的高發。
種族的生物差別是否參與了東西方國家新冠流行趨勢的不同，例如ACE2 受體基因的多樣性，這是一個令人感興趣的課題。現在美國出現以前在中國鮮少發生的嬰兒因新冠死亡，更使我傾向於相信不同種族對新冠可能存在不同的易感性。在上周六，伊利諾出現首例嬰兒因新冠感染去世，幾天前康州州長在推特上公布，該州有位六周嬰兒不幸染病毒去世。
紐約ICU醫生在接受采訪時也說，很年輕人走著進來，十幾小時後就迅速進入需要呼吸機的重症狀況，紐約和加州在18-49歲年齡段的患者占了大約50%，這是與以前中國的臨床資料不同的。這裏有社會的原因，有消息稱美國年輕人不聽家長勸阻而去墨西哥灣區的海灘度春假，完全沒有任何防護，回來後就發現40人感染新冠病毒。這些是西方個人主義的原因，哪麽是否有種族的原因呢？
有報道稱中國人的ACE2表達水平高過美國白人和非洲裔，另外的文章則沒發現差異，所以沒有定論，但是ACE2基因突變可能與中國人的某些心髒疾病和高血壓的發病相關。
美國紐約的研究所發表文章指出，卡介苗接種之不同可能是各國新冠流行顯著差異的潛在原因。東西方國家根據肺結核病的流行不同而製定了差別很大的卡介苗免疫計劃。中國計劃免疫實施得很徹底，印度, 日本和巴西都是嚴格進行卡介苗計劃免疫的國家，這次他們麵對新冠感染時壓力都小。而這次遭遇重擊的意大利、荷蘭和美國的卡介苗接種率都不高，在美國卡介苗的接種隻是在醫生的特別推薦下才實施。大家可見刊頭展現的德國新冠感染的區域分布圖，東北部原東德地區的死亡率隻有西部和南部的西德地區的三分之一，這恰好與原東德和西德卡介苗接種率的不同相關。這是同種族內的比較，似乎有一定的說服力。
但是我仍然很難把源於減毒結核杆菌的卡介苗，與抗新冠病毒免疫聯係在一起，抗新冠病毒的免疫反應應該是相當特異性的。不過卡介苗成份確實可以作為佐劑增強免疫反應，主要是通過刺激非特異性的免疫和炎症反應去活化淋巴細胞。當然這些都隻是根據流行病學的推測，需要設計實驗去證實。
現在是美國新冠感染最危險的時刻，今天新增創紀錄地32K，死亡人數應該是首次單日突破千人，我們似乎還遠沒有到達頂點平台，還是指數增長。看來美國式鬆散封城是不行的，完全禁止任何人出門則幾乎不可能，看美國人是否見此慘狀後能夠回頭，有人發視頻見紐約街上仍然是大量沒戴口罩的行人在享受陽光。密蘇裏這次也不示弱，排進前二十名，感染二千多人，州長宣布下周一才封州。歐洲意大利確實出現新增人數（4585）到頂點後的下降，但是南歐西班牙的新增是8790人，法國和德國新增都在往上衝，法國和西班牙單日死亡人數都超過了一千人，非常淒慘。
為了呼籲大家戴口罩，我現經允許轉同濟校友的下字文字和圖片。她是全職醫生太太，先生也是同濟校友，在我們華大完成的內科專科訓練。講個好多年前的笑話，這位做完消化科專科訓練的校友去德州行醫前，我偶爾得知他的巨額工資，便在與阿肯森聊天時說：“我這做完消化科Fellow的朋友，拿到了德州幾十萬年薪的offer”。沒有想到，這時做過內科主任但在學術界賺不了大錢的阿肯森的心裏也不平衡，他便說：“哼，這幫消化病學家懂什麽？天天隻知道把管子往腸子裏放”。
引號裏是我朋友的留言以及所配的圖片：
“口罩篇：實在有點氣憤，為什麽戴個口罩就那麽難。什麽有病的才戴。你不知道自己有病怎麽辦？怕別人歧視你不敢戴口罩怎麽辦？傲慢與無知。尤其那些為政客服務的有些科學家顧問們。病毒重新檢測了下你們這些精英的智商。
戴口罩可以有效降低傳播。其實是最便宜的抗疫方式。口罩缺，沒問題。把N95 留給醫護人員。老百姓可以做個布口罩，或者用個手巾也行。
布口罩防病毒： 70%有效率；醫用口罩： 89% 有效率；N95: 95% 有效率。兩層廚房用紙：91% 有效率。在布口罩之間放兩張廚房用紙就可以很有效。如果放上吸塵器的濾紙，就成了N95。這樣既省口罩又為環保做貢獻。
醫院現在給醫護人員發N95口罩，讓他們用到壞為止。送了幾個KN95 給護士，怕封閉性不夠好，就見意他們在kN95外麵再加個醫用口罩。N95 口罩消毒一定不要用酒精。自己家的紫外燈照射可能也不夠好。吹風機因為溫度掌握不好，還是別用。用烤箱150F 30 分鍾我覺的最靠譜。圖五有詳細說明。
華人上半場心疼中國的醫護人員，把PPE送到中國。現在華人社區又去中國到處找PPE， 把自己存的口罩都拿出來奉獻給當地醫護人員和警察。真的很感動。這世界多點愛，多點善良，少點恨。謝謝還想著給我寄口罩的朋友和同學們”。寫於2020年04月03日。
紐約當時的感染人數已達幾十萬，這在美國是極為嚴重的疫情，曲線幾乎呈直線上升。在那個時刻，我判斷疫情正在從亞洲與歐洲轉向美洲。而我認為，這反而是對全世界的一個好消息。
為什麽這樣說呢？原因在於美國的科學實力領先全球，而且美國的文化傳統一向是熱衷於向世界分享與捐贈科學成果。從這兩個層麵來看，新冠疫情“擊穿”美國，反而可能促成科學的重大突破，並推動這些成果惠及到全人類。
當時最有效的治療手段之一是靜脈注射抗病毒抗體。雖然這種方式不夠方便，需要在醫院輸注，但在那個階段，它確實是最為有效的治療方案。
這裏就必須講一個關於抗體的科學故事。故事要從 César Milstein 和 Georges Köhler 說起，他們發現了單克隆抗體，因此獲得諾貝爾獎。而更為關鍵的下一步人源化抗體的誕生，又帶來了另一項諾貝爾獎，這是抗體科學的一次巨大飛躍。
早期的抗體幾乎都來源於小鼠，是“鼠抗人”的。直接將這種抗體用於人體治療，會引發不同程度的免疫排斥反應，因為人體會將其識別為外來抗原，這種排斥反應成為抗體臨床應用的最大障礙。
在這裏必須提到一位極為傑出的科學家：Michael Neuberger。他英年早逝，僅活到60歲，於2013年就去世。但後來諾貝爾獎所表彰的工作，即人源化抗體卻與他有著極為密切的聯係。
人源化抗體的諾獎獲獎者Gregory Winter正是Neuberger 在劍橋分子生物學實驗室（LMB）的同事。Winter 與 Neuberger 共在 LMB 工作，甚至共用一間辦公室。正是在這種日常的近距離交流中，使他們激發出合作的火花。
Neuberger 當時剛從德國科隆大學的 Rajewsky 實驗室做完博士後回到劍橋，重點研究抗體基因的突變機製；而 Winter 則專注於核酸變異與蛋白工程。抗體分子呈典型的 Y 形，其尖端部分存在一個稱為 CDR（Complementarity-Determining Region，互補決定區） 的區域。這個區域的基因序列具有高度可變性，是決定抗原結合特異性的核心。
兩人設想：能否把小鼠抗體的 CDR 區域移植到人免疫球蛋白基因上？這是一種極富創造力的設想。CDR 雖然隻有幾十個氨基酸，卻是抗體識別抗原的關鍵。通過分子克隆技術，將小鼠的 CDR 區域嵌入人免疫球蛋白的框架，就能獲得人源化抗體。它既保留了小鼠抗體的抗原結合能力，又避免了人體對外源蛋白的免疫排斥。
這種“嵌合抗體”的問世，標誌著治療性抗體時代的來臨，Greg Winter也借此創辦公司發了大財。這裏反襯César Milstein 和 Georges Köhler的高尚，他們拒絕將雜交瘤技術專利化。
此後分子生物學的進步更使科學家能夠直接從人體B細胞中克隆全人源抗體基因，無需再通過人源化的中間步驟。例如，從新冠康複者體內分離出產生高中和力活性抗體的B細胞，擴增其免疫球蛋白基因，就能迅速生產出針對病毒的治療性抗體。
2018年，諾貝爾化學獎授予 George Smith 和 Gregory Winter，以表彰他們在抗體工程中開創的噬菌體展示技術（Phage Display）。密蘇裏大學的George Smith 發明了在噬菌體表麵展示多肽的技術，而 Winter 則巧妙地將抗體片段放到噬菌表麵展現。借助這種方法，科學家可以在實驗室中快速篩選出具有特定抗原結合能力的抗體，大大加快了藥物發現的進程。
令人遺憾的是，Michael Neuberger 在諾獎公布前五年已經去世。按慣例，諾貝爾獎不授予已故科學家，否則他極有可能成為共同得主。事實上，在 Winter 與 Neuberger 的合作的1986年Nature論文中，Winter 是最後作者，Neuberger 是倒數第二作者。在今日學術署名標準下，可視為共同通訊作者，隻是 Winter 的份量略重。
兩人都是 Milstein 的弟子，可以說，他們的工作構成了“單抗之後的第二個諾獎”。值得一提的是，劍橋的學術體係本身帶有濃厚的“學術近親繁殖”特征，Michael Neuberger 的父親 Albert Neuberger 正是兩屆諾貝爾獎得主 Fred Sanger 的博士導師。
這一故事深刻地說明科學的突破，往往誕生於思想的碰撞，而非豪華的辦公室。劍橋大學的許多偉大發現，都是幾位研究者共用一間簡單辦公室的產物。
James Watson 與 Francis Crick 發現 DNA 雙螺旋結構時，也是在一個共享辦公室裏工作。Watson從同辦公室的Jerry Donohue那裏確認堿基配對的正確性，也確定了堿基的化學形式, 即Keto form而不是教科書上說的Enol form。Linus Pauling 的兒子甚至在其中擔任信息傳遞的角色，正是這種熱烈、自由、開放的學術氛圍，孕育了科學史上最具創造力的瞬間。
最後也附上一個論文圖表，作為個人經曆的佐證，即吳老師確實親手做過基因測序的實驗工作。這圖還真是抗體基因突變高發的CDR 區域的序列，以此說明吳老師不僅隻是個寫博客的人，也是可以玩基因的。
這篇博文寫於2020年的四月份，我在文章中不斷給新冠疫苗的研製“潑冷水”，提醒大家不要抱有過高的期望，因為絕大多數疫苗的研發最終都會以失敗告終。然而到了當年年底，新冠疫苗便已經問世。
《新冠將美國拖下水是世界人民的福氣》
英國德裔科學家Michael Neuberger。
今天美國總感染人數達到33萬，看似很多，但是在美國中西部的密蘇裏隻有二千多人感染，毫無恐慌之言。在華大做過專科醫學訓練回到泰國行醫的朋友寫郵件給我，特別關心我們這些亞裔在美國社會是否會有壓力，我回信給他說，至少我沒有見到任何的歧視現象。
美國感染人數如此之高，恰恰證明美國的先進，這是在哈佛喝過洋墨水的張文宏主任的規點，我也認同。美國擁有的自由體製更是讓人放心，每天總統和州長的新聞報告會，把很多東西都報告給大家，讓人一目了然，避免了恐慌。美國有難言之隱，聯邦政府擔心推薦大眾戴口罩後會擠兌醫療係統的口罩資源，所以遲遲不要求大眾在公共場合戴口罩。有時是無奈的謊言，我們都心裏明白，現在CDC也推薦大家出門戴口罩了。
紐約州長最近公布的數據告訴我們：紐約的死亡人數下降，入院和入ICU人數降低，出院人數增加，紐約似乎在暗的隧道中看見了一線曙光。關於紐約新冠的感染和死亡的人群分布, 首先男女顯著不同，男性死的多得多。重災區仍然是年長和同時擁有心肺腎疾病、癌症和糖尿病等基礎疾病的人。大量美國年輕人感染，為他們參加“Beach party”多的結果。但是他們入院率和死亡率相對很低，從這次數據看17歲以下基本上無死亡，年輕人總體無恙。所以淘汰的是比我們更年長的，比較殘酷，但是比重創年輕人要好很多，他們才是我們的希望。
我們再罵川普也沒有用，美國聯邦政府在很多事情上管不了州政府，川普要求封紐約，紐約州長和市長堅拒過，這是好事還是壞事？我認為是個好事，因為它能防止一個可能的昏庸總統，如果他獨攬大權，全美人民都會遭殃。我們可以看出這次加州和華盛頓州在管理新疫情的水平上遠好過紐約，畢竟自己州的領導和民眾最了解和關心當地的事務。
我們不僅從這次疫情看到美國的先進，還應該認為把美國卷進來是世界人民的福氣。美國在很多事情上都是隔岸觀火，因為美國國父讓他們保持孤立主義的國策。二戰期間丘吉爾是苦苦求美國總統羅斯福出兵，羅斯福都是以唐塞的口氣婉拒，電影裏麵的畫麵是失望的丘吉爾。川普這次也是認為關了中國航線，美國就萬事大吉了，沒有想到病毒經歐洲向西肆虐美國人口眾多的東海岸，這次不是日本而是歐洲把美國拖下了水。川普晚關歐洲航線是個錯誤，這有沒有種族的原因？我覺得應該有，畢竟歐洲的親戚多，川普在最後才將英國加到禁航的行列就是明證。
美國最近幾天對診斷試劑的更新速度驚人，治療和未來疫苗的研製都會引領世界，我也說過未來新冠的臨床診斷與治療的標準也應該是美國標準，如果新冠像西班牙流感那樣重返幾年的話。
讓我給疫苗製備潑點冷水，現在幾十種疫苗同時上臨床是前所未有的，那是熱情推動的。但是熱情代替不了科學，我預測，一年以後將會證明，絕大多數的疫苗試驗都會以失敗而告終。隻有幾家，很可能是做疫苗最好的美國才有那麽一線希望成功。原因很簡單，我們對新冠病毒的認識仍然非常膚淺，尤其不知道機體對它的免疫反應的過程，現在連個動物模型都沒有，隻有把人當實驗品，這是很遺憾的事情。涉及疫苗的製備十分艱難，至今人類沒有對艾滋病的疫苗，也沒有對薩斯和丙肝的疫苗。人類將艾滋病變成可控製性疾病靠的是華裔科學家何大一（Caltech本科，哈佛MD）發明的“雞尾酒”療法，而治愈丙肝則是在華大的重大研究突破的基礎上發明的藥物。
“人民的希望”也好，羥氯喹也罷，我覺得最有希望的治療手段還是製造抗新冠病毒的中和抗體，也就是識別冠狀病毒那皇冠上的Spike尖突蛋白的免疫球蛋白，那Spike含有新冠病毒的中和抗原，抗這些蛋白的中和抗體蛋白能夠完全封閉病毒的活性。抗體治療擁有療效強和半衰長等很多優點，我在國內大醫院擔任感染科主任的同學給了我這個信心，她認為恢複期血漿輸入治療是最有效的。周四聽華大內科大查房還見到華大醫生遵循了阿肯森的觀點，那就是血漿治療應該集中在輕中症，而不是重症新冠病人，難道這幫家夥讀了我的中文博文？
抗原抗體結合的親和力是自然界所有物質結合的最強對應物之一，恐怕隻有生物素和親和素的結合比它們強，而現在人源化抗體技術在美國已經非常成熟，幾乎我接觸的每個生物公司都有專門的人做這個環節。這個一定要要感謝英年早逝（59歲）的英國德裔科學家Michael Neuberger, 他是Milstein的學生，他開創的免疫球蛋白重組技術使抗體人化成為可能，為免疫治療添翼。這項應用深遠的貢獻還是Michael的邊料研究產物，他在理論上的貢獻是在抗體多樣性的基因體突變領域。他出身於科學家的家庭，他的爸爸Albert曾經是兩次諾貝爾獎得主桑格的導師，而Albert帶桑格時自己還是一個博士生。
希望科學家能夠努力為臨床醫生創造更多的治療手段，這次新冠在美國大暴發也有好處，可以促進病毒學和免疫學的發展。疫情必將極大地刺激美國這個世界上最強大的科學前沿國家，生物公司Regeneron（再生元）和聖路易斯華大的Mike Diamond都是製備各式嵌合抗體的高手。
現轉朋友的留言：“寫的很全麵，同意你的看法。輝瑞在疫苗的研製和生產全球領先，我自己一直在上市的疫苗和即將上市的疫苗工作。疫苗是個很大的挑戰，特別新冠病毒容易變異，更增加疫苗的挑戰性。可能會有更多的藥物小分子被發現，美國大的製藥公司有成千上萬的antiviral 化合物，同時開發抗新冠病毒的中和抗體也是一個好方向，現在抗體的工藝流程已經platform，如果發現了抗體，我相信會很容易大量生產。但這一切都需要時間。”寫於2020年04月05日。
抗體的種類繁多，其中真正能夠殺傷病毒的被稱為中和抗體。其他類型的抗體雖具有不同的生物學作用，也可能帶來副作用，其中最著名的就是抗體依賴性增強效應（ADE）。病毒可借助抗體進入細胞，從而使感染進一步加重。
文章中還討論了群體免疫的形成時間與地區差異。當時的判斷是，武漢在特定區域內很可能早已基本形成了群體免疫，隻是這一情況未被官方公開報道。
在此文章裏從校友留言中展現，華南海鮮市場隻離漢口協和醫院門診幾百米的距離。
《新冠病毒抗體意味著什麽？》
讀者喜歡讀我博文，有人稱文章的有些地方因太專業而難懂，我這樣以博文刊頭的圖片回答她：“盡可能說通俗，又怕說不清楚。抗體又不能總說“那像胳膊和褲衩的結構”。
斯坦福醫學院發明了測定機體產生抗體的新方法，現在抗原抗體反應的測定是可以很快的，雖然他們的15秒就出結果有些誇張。但是我們必須看到美國科技之先進，也是我為什麽說的這次把美國拖下水是全球人民的福氣，特別是如果新冠還會卷土重來的話。世界是需要恢複常態的，不可能無限期地封鎖各國的邊界。
如果測到抗體, 可以考慮讓醫護人員不再穿那麽厚的防護服，普通人也可以去上班，這就是德國采取發放“免疫證書”做法的道理。在薩斯期間，不同臨床科室的醫護人員都可能產生不同水平的抗體，一線接觸病人的醫護的抗體陽性率更高。新冠無症狀者擁有不同程度的傳染性，比有症狀的傳染性低些，這就是為什麽除天朝外全世界都將他們定為新冠病人。雖然核酸檢測有些不足，特別是天朝由於技術欠佳含有大量的假陰性，但是一旦陽性，就證明還有不同程度的病毒活躍度。曾經有過這樣的猜測，失活的病毒在機體被免疫係統吞噬等消滅後是否還有殘留的核酸片段，以形成檢測的假陽性，這隻是科學猜測，沒有得到實驗的證實。
國內將無症狀的陽性病人區別對待很危險，陽性就是陽性，應該記錄進總人數中，can’t fool me again! 無症狀病毒陽性者的出現，正好證明有症狀的人就在身邊，怎麽可能在有症狀感染者為零的情況下突然冒出上千的無症狀陽性者？有些人因為不同的需要故意把病毒複陽與獲得性免疫混為一體，一個是病原，一個是機體的反應，完全兩碼事。這樣說吧，即使在抗體與病毒的共存期間，也應該把他們歸為新冠病人，需要隔離或治療，人為壓低病例數是不應該的。
這裏還要強調一點，我們說的群體免疫的概念是指機體能夠製備保護性的中和抗體，這是因為免疫係統產生了記憶性的B淋巴細胞，能夠在很快的時間內產生高效的抗體，這些抗體是針對機體以前見過的病原微生物的。一點不假，免疫係統與神經係統相似，都擁有記憶功能，並且它們的記憶功能的機理都不清楚。T淋巴細胞，甚至可能NK細胞，也有記憶功能，那是比較高深的免疫學問題。在這裏順帶說一下，抗體是德國和日本科學家共同發現的。
抗體的種類繁多，疫苗刺激機體產生的是中和抗體，隻有中和抗體才能封閉病毒。讓我們以乙肝病毒舉例，我們可以產生對乙肝病毒的表麵、E或核心C等抗原的抗體，但是隻有抗表麵抗原的抗體是中和抗體。如果不是中和抗體，有時還會遇見對病毒的所謂抗體依賴性病毒增強效應（Antibody dependent enhancement), 指病毒通過抗體幫助進入細胞的作用，雖然很少見。這種效應在Flavivirus病毒中出現，還有可能加重感染，Flavivirus包括West Nile，登革熱或Zika，多由蚊子傳播。
現在隨著技術的發展，幾乎可以應用抗體檢測去普查人群是否獲得了免疫力。這樣可以減少恐謊，讓大家安心重返工作崗位，數據出來恐怕告訴我們武漢很多人都擁有了抗體。按照我在前文中的推測，當時隻能猜武漢可能群體免疫了，現在每天看新冠在美國和世界之自然而真實的呈現，我們才知道新冠是如何指數般增長的。我們隻有現在才能從世界的數據推算武漢和天朝的情況，因為眾所周知的原因。如果大量健康人產生了抗體，這也會告訴我們新冠的真實死亡率可能遠低於1%。從理論上推測，77天如果無防控，新冠可感染全歐洲7.4億的人口，武漢45天以上無任何防控，而武漢隻有一千五百萬人口，這些時間可以足夠使武漢群體免疫。
下麵引自我的這篇文章：“恐怕隻有英國Neil Ferguson院士能預測，他自己也感染了。現在認為新冠的傳染指數R0為3，我猜高於這個數字。根據指數增長的數學推算感染人數為：1，3，3的平方...3的n-1次方，這裏n指傳遞的代數。李永樂老師做過計算，如果不防控：新冠從傳入歐洲開始，直到感染總數7.4億的每位歐洲人，隻需要77天的時間。如果群體免疫出現，67%的人擁有免疫力，也就是說R0為3的新冠病毒，也傳不了3個人，而是變成傳一個人，因為另外倆人擁有免疫力，形成了牆壁，這樣R0就可能變成了1。再加上治療，變成小於1，那就好辦多了。還有天朝科學家出來亂解釋群體免疫，真是不可理解。
但是群體免疫並不是說政府或醫療完全不作為，不然英國會死44萬人，這個我己經在前文中談及過。在美國行醫的我的朋友說：“不管我們覺得是否會herd immunity，事實上就是在朝這個方向走。隻是希望走得慢點，別把醫院擠垮了...”。英美等西方國家的先進，是不言而喻的，他們直接或間接地接受群體免疫，以避免國家經濟或其他部門遭受巨大的打擊。
美國早期確實出現了失誤，CDC輕估了疫情的嚴重性，好在美國的信息是完全公開的，我們擁有可靠的資迅去自我防備。在完全沒有防控的情況下，不管有人算出21天感染全世界的80億人，還是77天感染7.4億人的歐洲，應用到武漢，那些萬人宴和春節團拜會已經使那裏群體免疫了。”
我一直隻知道華南海鮮的大致方向，這次同濟校友向我解釋清楚了：“華南海鮮距離協和醫院腫瘤門診不到三百米（從腫瘤門診到協和醫院是四站路）與大武漢1911隻隔著一條街。與漢口火車站是平行的，都在發展大道上。走路大概10-15分鍾”。多謝校友的解釋，原來是步行距離，以後回武漢找機會去看看。整個武漢都有可能群體免疫了，漢口圖中的這一帶應該產生抗體的人特別多。這個地方會成為曆史性區域，或許人類曆史進程因它而不同。一定要去看看，The Ground Zero of the World’s Pandemic，小小病毒，能將那麽多自以為是的人類致死。寫於2020年04月08日。
方方在疫情期間異軍突起，她的日記成為我們了解武漢新冠疫情的重要窗口。這是一個我們應當永遠記住的事實，也對她心存感激。
但是中國人有一個缺點，無論是麵對楊振寧還是方方，很多時候都容易失去邊界地去評價一個人，經常過度使用那些讚美辭。這篇主要是調侃一下方方作品中的錯別字和病句，畢竟她的成長環境使她未能接受良好的教育。武大教育出來的武大郎們的中英文水平普遍堪憂，職業作家落到需要讓免疫學家改病句的地步，實在令人難堪。
當時有不少人說方方可能獲得諾貝爾文學獎，這種說法顯然是誇大其詞和偏離現實的。所以我隻是指出，方方距離諾貝爾文學獎的水準仍有相當大的差距。
當然諾貝爾文學獎畢竟隻是諾貝爾獎中關注人性的一項，其學術分量與科學獎相比仍相去甚遠。畢竟像托爾斯泰或James Joyce這些舉世公認的文學巨匠，也從未獲得過諾貝爾文學獎。諾貝爾經濟學獎與諾貝爾本人無關，他還真盯囑設立文學獎，他對自然世界和人的心靈世界都充滿好奇。
《從給作家方方改病句說起》
有篇文章稱方方得到了諾貝爾文學獎的提名，從程序上講，諾貝爾獎的提名不應該這麽快，這點我是明白的。我還是將那帖轉朋友圈並且這樣留言：“應該頒方方諾貝爾文學獎？如果諾貝爾文學獎變成勇氣獎，可以考慮。從文字的表現力和優美程度，方方離諾貝爾獎遠著呢”。
我以為是個普通的留言，沒有想到我在國內頗有影響力的老同學這樣跟帖：“文字鑒賞跟美食鑒賞差不多，個人喜好決定一切。但你若判斷方方能否得炸藥獎，就不能完全站在個人喜好上了。至少要“猜”一下所謂“客觀標準”是什麽。我的“猜測”是：方方文字的表現力，洗盡鉛華接近地震海嘯等自然力;而且極盡優美，形式和內容貌似瑣碎，細品真的像愛因斯坦質能方程一樣簡潔優雅。囉嗦一下：優雅是科學術語，不優雅肯定不科學。方方每一篇日記，都從青萍之末，層層推進到滔天巨浪，有人心驚，有人更心驚，最遺憾的是有人無心可驚“。
我自定規則，在我朋友圈的留言，我可以自由匿名引用。我讀了幾遍才明白他的意思，便告訴他：“謝謝留言，隻是我改了不少方方的病句囉”，他要求看我怎麽改的，我就去找來這些：
大家要注意了，這是今年二月份的事，我不是吃飽了飯沒事做專找方方的病句的，我在一篇文章裏找了這麽多病句，讓我有些吃驚。另一篇是她早年寫屈原的文章，說明她這不注意語句的毛病早就有了。這也是我告訴學生的，少讀近期中國文人的書，應該主要讀英文的原著，那些注釋都占四分之一的精品。見到我提供的證據，這位在國內頗有影響力的行家同學說：“你牛。諾貝爾獎給高行健的中文頒獎詞，也語病不少，你找了瞧瞧。看來沒語病就不是諾獎一夥的[捂臉]”。
看見我戲稱他會提名方方時，又有歐洲同學跟帖：“不隻是得諾獎才是好作家好科學家，得不到諾獎的好作家好科學家是不計其數的！方方的文字確實是看似平淡無奇卻非常有直擊心靈的感染力的！家長裏短的字裏行間是透著思想光亮的那種真實，質樸，生動和鮮活的優雅！你去讀蘇東坡的詩/詞就會發現他的詩/詞裏從來都是用的非常非常普通和一般的字/詞，而不是華麗辭藻的堆砌，卻是流傳千古的佳作！”
我則回應：我對方方在這次災難中的勇氣與精神還是肯定的，文學性就不說了，與蘇東坡完全不能類比，個人觀點。
歐洲同學又說：“並不是要拿她和蘇東坡比，隻是想籍此說明不能以文字是否普通平淡來評判文學。我看過你給她改的一些所謂的錯誤，感覺很多都應該隻是筆誤，屬於沒有仔細校對一類的錯誤而已，因為她隻是隨性的記錄，並沒有把日記當成文學作品來發表。”
我則講了不少故事：我們求不了古人那般精辟的文字，但是表達意思與想法一定要清晰。她可是職業作家，每天就寫一個短日記，她文章那麽風傳後確實應該注意。我們都沒有好的國學教育，我還是一掃眼看出她的病句，如果細究會更多，因為我實在看不下去了，讀起來費勁。我每篇博文成文後，帖出前規定自己proofread三遍，直到我認為沒病句為止。錯字存在與否是水平的問題，思想的深刻與文筆的流暢是首要的追求目標。
流傳這麽一個真實的笑話，阿肯森教授在20年前有個博士研究生，他一向的風格是讓學生寫論文，打印出來給他改。那學生是讀了華大PhD後又從華大法學院畢業的Rebecca, 我不知道是否為他們那篇登上J. Clin. Invest.封麵的論文，那封麵還有阿肯森的真精子，這好玩的故事留給以後講。阿肯森幾乎不打字，一輩子辛苦養倆秘書為他服務，他每次改是用他的筆在手稿上逐字逐句操刀，連標點符號也不放過。Rebecca也有耐心奉陪，她卻有個心眼，把每個版本的手稿都堆放在桌子旁。直到文章可以投稿時秘書意外發現，那篇文章的手稿疊起來足有桌子那麽高，他們浪費了多少木材。
阿肯森早年曾經與華大首任遺傳係主任Donald Schreffler密切合作過，Schreffler為MHC III基因簇的發現者之一，補體C4也在那區間裏。阿肯森和他的年輕夥伴們，最恨的就是Schreffler那根把手稿改得麵目全非的筆，大家感歎：“這家夥怎麽在Caltech能學到這麽好的英文？”。有次一位博後的手稿經自己學文的老婆改過幾遍後，再讓Schreffler過目，又是大改，那博後可是暴跳如雷。
歐洲同學這次認同：“這點上同意你的看法，她確實應該proofread幾次後再貼出，特別是在日記受到廣泛關注後。但我沒有覺得她的日記讀起來很費勁，雖然她的日記不是每一篇讀起來都覺得很好，但是有很多篇讀起來是很流暢很直擊心靈很觸動很欣賞的！”
我回答：她日記的意義當然是重大的，並且值得尊敬，這點我從來沒有否認過。我當時也轉發過她的段落，因為那是我們焦慮心情中的一道希望。我隻是說她的文字方麵，雖然是武大中文係的科班，但是不敢太恭維。當然現代文學已經像建築那樣退化很多了，為建築現代主義或快餐文化的產物，其實是很可悲的。
武大校友還是有些傲氣的，這是在武大還沒有衰敗的時候畢業的留美生物係校友給我的留言：“方方確實不應該授權國外發表，相信她並沒有預謀寫這些，但這一定被政治家爛用，達到她自己不願看到的效果。沒她寫的書，日記一般看看可以，文學/文字上沒有什麽水平”。我到是覺得她在國內不能出版，當然可以在美國和德國出版。在世界其他地方寫出來的東西，有人征稿，出版是順理成章的。
我對這位也是幾十年老朋友的武大校友這樣調侃：方方的“文字可能是武大中文係畢業生的平均水準，武大要加油囉[偷笑][呲牙]”，沒有想到他不僅覺得這評價太高，因為這位喜歡寫詩詞的生物學家這樣說：“至少日記不過武大生物係中文小學水平的人[微笑]”。
有人對方方日記英文版的副標題不滿：“Wuhan Diary: Dispatches from the Original Epicenter”，我沒有覺得這副標題有什麽錯。與我說的還是蠻相似的，我在上篇文章中這樣形容華南海鮮附近的漢口：“The Ground Zero of the World’s Pandemic”。在壓力下似乎副標題會改為：“Wuhan Diary: Dispatches from a Quarantined City”, 懂英文的人去自我解釋吧。
有些人又會說我立場搖擺不定了，很難定義我是左或右，我隻根據我的判斷說話，沒人付我一分錢說假說。我在這裏僅是討論作家方方的文字水平，講故事的技巧，那些駕馭文學的能力。她幾乎每篇都流水賬似的談天氣，這不知是否是在武漢大學學的？她僅憑日記是得不了諾貝爾獎的，她的其他文學成就我就外行了，不作評論。諾貝爾文學獎與它的科學獎相差十萬八千裏，並且馬克吐溫、喬伊斯和托爾斯泰這些諾貝爾獎覆蓋時代的作家都沒有得過。我寫過十幾篇諾貝爾獎趣聞和幾十篇關於諾貝爾獎得主的文章，我還是有資格評論諾貝爾獎的。
她的日記之所以成為一景，是因為她能給讀者她在那封閉環境裏的真實感受，讓我們判斷那些動態變化的人和事。她以一臂之力安撫了很多關心武漢的人，特別是海外的人，我們是需要感激她的。方方日記在黎明來臨前或新鮮空氣稀少時珍貴，換句話說，如果是在外麵的世界，或者中國男兒有擔當的話，方方日記就不會那麽火了。
附錄：我不懂文學，也沒讀過方方的長篇，聽她的《軟埋》實在聽不下去而關了音頻，還是把文藝範校友對她的讚揚評語放上：“方方的作品不是一般的好，每一部都能打動人心，絕對經得起時間和空間的檢驗。她對各種題材的駕馭都是得心應手，文筆既樸實又生動，內容平常中見深刻。如果中國文壇再有人得諾貝爾獎的話，個人認為沒有誰比她更qualify 了。她的日記遠遠沒有反映出她的整個功力，建議你讀讀她的萬箭穿心，軟埋，相信你一定會改變看法的”。寫於2020年04月11日。
