雅美之途
教育，人文，社會
在 2020 年 11 月初，傳來一個振奮人心的消息：輝瑞疫苗的臨床試驗顯示出極高的有效性。在四萬人的試驗中，隻有 94 人感染。在當時全球仍籠罩在新冠恐懼之中的背景下，這無疑是一條激動人心的新聞。輝瑞總裁在宣布結果時甚至眼含熱淚，這個時刻確實標誌著扭轉新冠疫情的一個關鍵轉折點。
當然，關於副作用的討論當時就已經出現。最早觀察到的主要是與納米脂質包裹物相關的過敏反應，整體來看似乎仍在可承受範圍內。後來隨著疫苗的大規模施打，又逐漸暴露出一些其他副作用，我們接下來也都會進一步討論。
人類戰勝大流行隻有群體免疫一條路可以走，要麽是通過自然感染，或者是通過有效的疫苗達到免疫力，美國是兩者都有。比較遺憾的是，因為中國的科技落後，中國民眾的絕大多數人是通過的自然感染獲得的群體免疫。
《輝瑞和德國公司疫苗的好效果超出想像》
美國製藥巨頭Pfizer（輝瑞）與德國生物製藥公司BioNTech今天公布，他們聯合研發的新冠疫苗的臨床試驗的良好結果超出預期。輝瑞希臘猶太裔總裁使用重口音說出這個消息時含著眼淚，他認為這是“科學和人類文明的偉大的一天“。普遍疫苗擁有50-70%的有效率就不錯了，現在輝瑞疫苗的有效率是90%。
雖然我一直推崇美國的mRNA疫苗，它們代表著最為先進的免疫學成就，但是這個從四萬多人的臨床試驗中94位感染的結果，確實比我想像的還要好。他們的情況大致是這樣的，共有44,000人參加臨床三期試驗，將他們分成安慰劑組和疫苗組各一半。現在沒有揭盲，我們不能知道確實的數據。但是從這94感染的人看，應該絕大多數或90%來自安慰劑的組，以此證明疫苗確實有效。根據相應的臨床試驗的道德標準，等到參與試驗的被感染的數字增加到164或特定數字時，該臨床試驗必須停止。因為不能對安慰劑的人群不管，他們確實已經做出了犧牲。
輝瑞疫苗的副作用還奇低，因為隻是注射的包了一層納米材料的mRNA。但是我們也不能把話說滿，我們科的實驗表明，納米材料進入機體是能迅速活化補體的，或許對肌肉注射的擔心要小些，納米能否誘發抗體很難說。mRNA疫苗的最大挑戰是運輸鏈，因為核酸不穩定甚至需要負70度保存，川普總統說會動用軍隊來運輸。
我們不知道輝瑞疫苗刺激的抗體能存在多長時間，但是它已經刺激產生了免疫的預警狀態，可見我以前的解釋：“這裏還要強調一點，我們說的群體免疫的概念是指機體能夠製備保護性的中和抗體，這是因為免疫係統產生了記憶性的B淋巴細胞，能夠在很快的時間內產生高效的抗體，這些抗體是針對機體以前見過的病原微生物的。一點不假，免疫係統與神經係統相似，都擁有記憶功能，並且它們的記憶功能的機理都不清楚。T淋巴細胞，甚至可能NK細胞，也有記憶功能，那是比較高深的免疫學問題。在這裏順帶說一下，抗體是德國和日本科學家共同發現的”。
疫苗的概念和實踐最早來自我們中國，這是全球公認的，而英國醫生Jenner首次將疫苗成功應用到預防天花。在疫苗領域貢獻最大的是法國科學家巴斯德，他提出過係統的理論（雖然很多是錯的）去指導疫苗接種實踐並且獲得過巨大的成功，當然他在當時也受到德國新秀的挑戰。這次輝瑞疫苗的成功來源於德國的技術，這個更讓人放心，德國仍然是世界免疫學強國，他們的Rajewsky仍然是美國之外的最為傑出的B細胞專家。
這裏我們擁有那麽一點願望，希望美國和德國政府也能將此疫苗免費供給世界上貧窮的國家，因為任何國家的新冠流行都會是對全球的威脅。寫於2020年11月09日。
新冠流行的時候，各路人馬全部出動，甚至連經濟學家也開始湊熱鬧。這些曲線或者研究結果來自 MIT，這是MIT經濟學教授在普林斯頓演講時的主要觀點：新冠的出現具有明顯的季節性。在每年的五至八月份，由於紫外線照射增多，新冠傳播會出現一個下降期，曲線在中間形成一個相對平緩的低平線；而隨著冬天來臨，傳播又出現明顯的升高。當然他比較的主要是發達國家，包括北歐、美國和歐洲國家。
這種現象確實存在，但用什麽科學機理來解釋，現在並不完全清楚。單純用紫外線解釋並不夠，雖然紫外線對病毒具有明顯的殺傷作用，這是有實驗結果支持的，但是我們知道病毒是細胞內寄生物，一旦進入人體細胞，紫外線就無能為力了。紫外線的作用更多是在病毒還處於體外和隨飛沫傳播的階段，可以在環境中殺死它。
此外，這位經濟學家還展示了美國在疫情管理和疫情控製上的失敗，因為美國的疫情曲線呈現“洪湖水，浪打浪”的形態：出現了幾個峰，先升後降，然後又反彈，呈現出多次波動。這說明人為幹預肯定有作用，但像中國那樣強度的人為封控，在某些情況下也可能帶來反效果。
《缺乏紫外線的隆冬是新冠病毒的溫床》
在美國大學做教授的朋友將此圖放入朋友圈，並且發問：“看出來哪個是美國了嗎？”。我說：“洪湖水浪打浪的那個”，言下之意是波峰比較多的。北京做藝術的朋友明白我的意思，她說：“真是洪湖水浪打浪，一浪更比一浪猛！做好防護，多保重！”。
這是MIT教授，諾貝爾經濟學獎得主Bengt Holmström，前天在普林斯頓大學的演講。經濟學家也關心新冠，從社會學與經濟學的角度，涉及公共政策的取舍，挺有意思。朋友後來將視頻連接也給了我，我今天看和聽了大半部，每天上班路上有這些聽也是一種享受。
Bengt Holmström的這個曲線，直指美國作為一個國家在新冠控製措施方麵的失敗，讓第二個高峰的出現。Y軸的量化沒有可比性，為每10萬人口的病例數。全球西方國家都在夏天出現極其平坦的線條，也就是托尼重複說的拉平曲線。即使與美國同屬北美和移民世界的加拿大也與歐洲七國的曲線相似，他們隻出現了兩個峰，但是美國出現了第三個峰。
美國的第三個峰的時間相當於歐洲的第二個峰，並且專家預測這個冬天的峰才剛剛開始，恐怕會超過以前的峰，美國這峰的上升坡度沒有歐洲各國的第二峰那麽猛。對於美國來說，慶幸的是第三個峰的增高，沒有伴隨死亡率的增加。美國死亡率的最近曲線為平坦狀，甚至出現了下降的趨勢。
這個研究的核心結論是新冠感染呈現季節性，冬天相當嚴重，夏天則明顯緩解，散漫的美國除外，美國如何有平線的日子也是高原中的平湖。他們認為，這些變化的原因是因為紫外線也是這樣隨季節變化的。紫外線輻射強的5-8月份新冠人數也下降，他們著重從法國的數據得出了這個結論。如果將這個觀察放到南半球的南非或澳大利亞，他們的季節和紫外線照射剛好與我們北半球相反，他們的新冠病例的峰值則是出現在6-8月份，他們那時的紫外線也處於低穀。
這些僅是兩組數據存在的簡單的相關性，不能當成直接的因果關係，雖然他們也引用了中國的紫外線實驗。中國科學家發現，使用紫外線處理房間5-10分鍾後，可以完全殺死新冠病毒。但是這位教授和他的合作者還應該考慮病毒在不同溫度或濕度的存活度等自然因素，以及冬天戶內活動的增加以及節假期間集會多等社會因素。紫外線隻能殺死室外病毒，紫外線的穿透性如何？對室內病毒的作用應該甚微。
另外，他們也分析了控製社交距離等公共政策對新冠疫情的影響。他們的曲線發現，可以將瑞典作為一個實驗的陽性對照，瑞典沒有禁公共汽車和餐飲業，造成其感染人數明顯高於其他國家。
從美國曲線看，美國的感染人數處於第三波的爬坡階段，但是死亡人數沒有出現第三波，呈現穩定甚至走下坡路的趨勢。這說明對新冠的臨床管理和治療更先進了，或者病毒的毒性降低了。也可以這樣理解：美國的第一波是老年人成批地死；第二波為開放工作後，相對壯年人死得少；第三波則可能與開學相關，年輕學生基本不死。
昨天美國的新增新冠人數為創紀錄的8.5萬多，這是需要令人警惕的消息。我們現在似乎都疲了，有位華大教授說：“這麽多人，說死就死了！”。美國感染總人數已經早己過八百萬，死亡人數更是超過22萬。
活著就有希望，等待疫苗和更先進的治療手段的到來，現在美國生物醫學界都在努力。對於生活在北半球的我們，希望我們在度過這個隆冬的時候，別忘了出去多曬太陽。
這個最後的曲線含有實施群體免疫後的瑞典的情況，現分享我和瑞典華裔退休醫生在我的一篇文學城博文後的對話。我僅替他或她分了一下段落，原始留言沒分段：
瑞典退體華裔醫生：“感謝博主合理的分析和評論。 隻是對現在英美抗疫完敗歸於“英美人不怕死”有些異議。瑞典從抗疫開始一直是采取眾所周知的"light touch"方法。學校照開，公車照跑，飯店酒吧照營業，沒人戴口罩。至今為止的結果是死亡率（每百萬人）比鄰國芬蘭丹麥挪威高5-10倍，世界名列前茅。當初的設想是為避免經濟的崩潰，也就是多死一些老年人來保住經濟。但是結果到目前為止，所有的經濟數據在歐洲僅比意大利西班牙好一些，和北歐鄰國沒有差異。 有點“損了夫人又折兵”的樣子。
“我是個退休醫生，據公開報道及醫生同事朋友的消息，政府和醫療並非不想用激烈的措施來對抗病毒，如“封鎖”和“嚴格隔離”，但是到處是阻力。從社會製度，公眾理念到國家財力都使其為不可能。也就是說阻力大到政府和有識之士隻能“望難興歎”。不要說封城連封一家都不可以，得病後的隔離全憑“自覺”。養老院死30%以上的好幾家。瑞典的這個“社會主義”製度對社會的公平公正貧富平均民主自由即使在西方國家中都很突出，但是這個製度對付疫情這是已經能做的最好的結果了，感謝民眾的較高的素質，高的居住和生活水平醫療水平（幾乎沒有三代住在同一個屋頂之下的，全民免費高水平的醫療水平等等）。實在不是民眾不怕死而是從上到下的“無能為力”。政府是一個執政聯盟運作，四年一屆，根本沒有可能從製度麵做出大的改革以致能夠更有效的對抗疫情。
對抗瘟疫傳染病的原始措施是西方醫學積累起來的經驗，後傳到全世界。中國隻是照本抄課，這次卻早早的就控製住了新冠肺炎。而“傳染病醫學”的發源地西方卻對新冠肺炎一籌莫展，到目前已經付出了幾十萬的生命的代價外加數個總統總理染病。瑞典的宗教文化和英美同屬“新教圈”，對抗疫情的表現會有一定的相同，借博主寶地做一些介紹。
最後要說的是有人看到瑞典的這次“第二波”疫情中至今數字呈現不錯，但是千萬打住“照抄”的念頭。你沒有瑞典的本錢這樣做了會死的非常難看”。
我的回答：“多謝精彩留言，我去過你們漂亮的瑞典兩次，即使管理優良的瑞典實施放開群體免疫後情況都這麽不好，何況美國這種混雜的國家如果現在完全放開更是不可想像。我在對把英國誤認為實施群體免疫時，曾經呼籲不應該全盤否定群體免疫，但是現在認為即使對年輕人也不能完全放開。”寫於2020年10月25日
新冠大流行期間，民間幾乎全民都成了“半個免疫學家”，所以向我詢問免疫學問題的人絡繹不絕。這篇文章的寫作背景是中國大使館在疫情期間出台了一項新規定：在登機前必須同時提供兩項陰性結果——核酸陰性和 IgM 陰性。也就是說，不僅PCR 要是陰性證明無病毒，IgM 抗體也必須是陰性，中國在新冠輸入上采取了極其嚴格的控製措施。
這裏涉及到一個最基本的免疫學問題：免疫球蛋白的種類和意義。免疫球蛋白有多種類型，比如 IgG、IgM、分布在腸道裏的 IgA，以及過敏反應中可引發肥大細胞釋放介質的 IgE 等。它們都是抗體，但在免疫學上屬於不同的類別，分別承擔不同的功能。
我以前講過，抗體與抗原結合的強弱，是會經曆一個“成熟”過程的。剛開始產生的抗體主要是 IgM，它的親和力較低。結構上也很有趣，因為它擁有五個Ig單元，這樣五個Fc端能夠非常高效地激活補體。所以在感染早期，IgM 的設計是以量取勝和以補體殺傷為主，盡可能在第一時間把補體係統調動起來，以殲滅入侵的病原微生物。
IgM的“五個單元”指的是 IgM 作為抗體時呈五聚體結構，由 5 個完整的 Ig單體聚合而成。每個單體本身就是一對重鏈加上一對輕鏈組成的“Y 字形”抗體。五個這樣的“Y”組合在一起，就是 IgM 的五聚體。所以IgM擁有很強的補體活化能力，相比之下IgG則隻有一個單體，IgG亞型的活化補體的能力則各異。
但隨著感染進入 7–12 天以後，IgM 會被 IgG 所取代。這個轉換是通過免疫球蛋白重鏈的識別抗原不變的轉換機製實現的——IgM 的重鏈被置換成IgG 的重鏈。IgG 親和力更高，對抗原的結合更穩定和殺傷能力也更好。這就是抗體“親和成熟”的核心原理：從粗糙但高效激活innate免疫的 IgM，逐步轉換成精準和強有力的 IgG。
中國使館之所以要求 IgM 陰性，其邏輯也很簡單：IgM 陽性通常意味著剛感染不久，屬於從新鮮感染的恢複期。為了確保輸入病例的風險降到最低，他們不希望入境者處於感染早期。當時要上飛機回中國，不但核酸需要是陰性，連 IgM 都必須是陰性，才算“萬無一失”。他們害怕病毒死灰複燃，其實這種可能性基本不存在，他們屬於不懂科學的瞎折騰。
《為什麽要IgM抗體陰性才能登機回國？》
最近中國駐各國領事館，要求所有赴華人員必須提供兩天內的核酸和IgM的雙陰性結果才能登機。如果你從第三國轉機飛中國，還需要再重新測試一次。這個罕見嚴格政策的目的很明確，要把新冠擋在國門外。與此同時，這樣政策的科普效應真是不錯 ，可以讓IgM的概念深入人心。
但是對於普通大眾，麵對核酸和IgM等醫學術語還是很困惑。即使相當的高級知識分子都問我：IgM不是抗體嗎？有了抗體證明你擁有免疫力，為什麽還需要IgM抗體為陰性？原來確實有免疫學家在替天朝政府當參謀，因為IgM代表著你剛被病毒感染，病毒有可能還沒有被免疫係統完全殲滅掉。請看我以前的解釋：“因為涉及免疫球蛋白重鏈的置換和生發中心反應，IgG抗體比IgM抗體出現的晚，IgG至少需要10-14天才能出現，然後持續存在甚至幾月。IgM在5-7天後出現，然後迅速消失”。
如果你沒有不能產生抗體的免疫缺陷症，測出病毒和特異性IgM抗體都有相應的時間窗口，他們有時還會重疊。我們可以這樣說，你同時擁有IgG抗體和新冠病毒的可能性不高，因為病毒通常在14天就被機體清除了。而你同時擁有病毒和IgM抗體的可能性高很多。所以天朝政府的免疫學顧問是想達到雙保險，以徹底防止核酸和抗體檢測的假陰性。
順便講點免疫學常識：作為早期產生的抗體，IgM擁有超強的激活補體的能力，機體是全方位地調動資源去迎戰入侵的敵人。
我曾經討論過川普體內的IgG抗體意味著什麽？當時我看見白宮醫生Sean Conley關於川普的感染通報：
“Of note today, the President’s labs demonstrated detectable levels of SARS-Cov-2 IgG antibodies from labs drawn Monday, October 5th; initial IgG levels drawn late Thursday were undetectable,” the memo read.
我當時在古董社區的林蔭大道停下來，寫下這段文字放群裏：
“總統10月5日抽血已經測出IgG抗體，但是10月1日抽血沒有測到IgG抗體。因為涉及免疫球蛋白重鏈的置換和生發中心反應，IgG抗體比IgM抗體出現的晚，IgG至少需要10-14天才能出現，然後持續存在甚至幾月，這對川普是個好消息，證明他擁有相當好的免疫功能。IgM在5-7天後出現，然後迅速消失。以此推算，川普大概是9/25日之前就感染了新冠病毒，而大法官在白宮的任命日（9/26）比這晚。總統的感染源存疑，不大可能來自大法官的任命儀式，當時他們好多人不戴口罩而感染，但是總統在10月初用激素時也不算太早”。
我沒有任何陰謀論，純粹解釋data。有些人的表現是無視事實，然後開始編陰謀論，碰見事實都不回頭。這是天朝人與洋人非常不同的地方，美國人見到事實是會改變觀點的，天朝人會繼續陰謀論。如果白宮醫生的報告屬實，初步推斷川普是在10/2-10/5之前的至少10天感染的，因為他10/1日的IgG抗體是陰性的。當然這個10天也不絕對，隻是我親手做產生高親和力IgG抗體所必須的Germinal centers時，很少在9天或更早見到它們。
同濟英國校友率先提到川普自己產生的和外界輸入的抗體的問題，非常具有穿透力。我當時的考慮是：“這個他們做Lab Medicine的人，應該考慮過了，隻要選擇不同的區域就可以區分出，他們出的報告很顯然是說病毒誘導的IgG。況且Regeneron使用的基因工程修佈過的IgG”。
現在對此事的不同解讀都有，也有職業病毒學家認為臨床上應該能區分體內產生和外源性的抗體。更具挑戰意義的是Regeneron公司發表的聲明，認為總統在10月5日檢測到的IgG抗體很大可能是他們公司的治療單抗，他們認為大多數測試方法無從區別川普自己產生的抗體和藥用抗體。我們知道IgG在血中的半衰期為23天，這就是為什麽抗體藥遠勝於小分子藥的原因，小分子始終存在多次給藥的問題。所以總統接受的Regeneron的8g單抗會在血中存在很長的時間, 而臨床檢測可以很容易測出ng級別的抗體。總統在10/1測定的IgG為陰性，當時應該也沒有使用Regeneron的抗體，所以更支持Regeneron的聲明。
但是白宮醫生認為是總統自己產生的抗體。我隻能說，現在我們不能下結論，所以我寫道: “Not conclusive unless Dr. Conley releases more information”（我們不能下結論，除非白宮醫生公布更多的信息)。白宮的DO醫生，懂得不多，我們可以原諒他，但是總統的生命在他手上。
順帶談點戴口罩的事，這可能是對托尼批評最多的事情，他沒有盡快呼籲全民戴口罩。他前段時間在訪談時已經解釋了，他認為不動員全民戴口罩是在疫情初期必須做的事情，因為美國初期防護物資嚴重不足，口罩等必須品應該留給醫護人員優先使用。他當時的擔心是聰明的，避免了美國出現武漢那樣擠允醫院的災難發生。
我長期說過美國新冠流行主要是美國的文化和國體造成的，這是從我以前對美國疫情的預測錯誤和了解美國人的行為後做出的判斷。這也是我很少在疫情決策上讚揚和批評總統的原因，因為他根本無力改變美國的文化和聯邦與州分治的權力結構，川普在疫情控製上還是蠻努力的。但是他的演員特性確實為國家帶了很多不好的頭，起到壞榜樣的作用，但是又有多少美國人聽川普總統的呢？寫於2020年10月31日。
在德國旅行過幾次之後，我們會很明顯地發現，德國最主要的少數族群就是土耳其人，這是在德國還沒有出現大規模難民湧入之前。土耳其裔在德國社會中通常從事體力勞動的工作，為二戰後德國勞動力極度短缺時引進外國人的結果。
隨著敘利亞難民潮以及北非移民的湧入，德國的族群結構已經發生了天翻地覆的變化。我們在德國開會時也時常看到不少土耳其裔醫生，而這次與輝瑞合作生產mRNA疫苗的BioNTech公司的兩位創始人夫婦，正是土耳其裔美國醫生科學家。
Sahin 本人並不是出生在德國，而是在很小時隨父母去的德國；他的妻子則是出生在德國的土耳其裔醫生。Sahin 受過非常紮實的醫學和免疫學訓練，畢業的科隆大學醫學院本身就在免疫學領域非常強，由 Rajewsky 主導的免疫學係在歐洲和世界享有盛名。此後Sahin又到瑞士，在免疫學諾貝爾獎得主Rolf Zinkernagel門下做博士後，可以說Sahin是一位非常稱職和值得信賴的醫生科學家。
他們的第一家公司後來賣給了日本，而 BioNTech在武漢的新冠病毒基因序列公布之後，就迅速轉向 mRNA 疫苗的研發，最終取得巨大成功。他們的故事在某種程度上改變了一些德國人對移民的看法，也有助於德國采用更加開放的移民政策。
這篇文章裏還提到，在美國的大型藥企裏，有些歐洲裔科學家和醫學家取得了相當的成功。例如輝瑞的 CEO 是希臘人，該公司負責疫苗業務的高管是德國女性。他們作為歐洲白人，在某種程度上在美國的大公司裏確實擁有一些優勢，但是也有在美國混不出來的來自德國、法國或荷蘭的科學家。
《美國輝瑞新冠疫苗的內核是德國製造》
德國土耳其移民後代Ugur Sahin和他太太Özlem Türeci
在我們繼續談論輝瑞新冠疫苗之前，應該給中國科學家石正麗所領導的團隊功勞，她們的Nature文章在世界上首次清楚地證明新冠病毒能夠刺激機體產生抗體。她們還觀察到機體產生IgM和IgG的時間差，在新冠感染的原發階段就準確用實驗測出新冠所誘發的免疫反應，為後續所有疫苗的製備鋪平了道路。現在無論是中國專家拍胸脯稱自己的疫苗特別有效，還是輝瑞疫苗的90%的有效性，都證明了石正麗當時麵對一個全新病毒所觀察到的免疫反應的正確性。
在輝瑞疫苗的製備上，他們使用的是德國的技術內核，美國輝瑞公司可能是負責臨床試驗或後期工作，因為德國的小生物技術公司BioNtech沒有這方麵的資金和資源。從美國小公司Moderna的同種類的mRNA疫苗的臨床試驗滯後，我們可以看出百年製藥公司輝瑞的豐富經驗。Moderna有哈佛或MIT的Timothy Springer等著名免疫學家的技術支持，但是他們缺乏製備藥物的經驗。
這次德國的名不見經傳的生物公司令我們刮目相看，我們從來沒有看見德國產生過臉書、微軟、蘋果、穀歌或Genentech等這些改變世界的美國公司，但是他們的BioNtech也不是從天而降的。德國傑出免疫學家K Rajewsky在Cologne很長時間，他為免疫學的風雲人物。德國大學的退休製度很嚴格，他關了科隆實驗室後在哈佛呆過幾年。他和同為頂級科學家的兒子現在柏林，都開實驗室。他一直是世界上做B細胞最好的幾個人，90年代在聖路易斯華大講座時就能挑出生發中的單個細胞去分析基因突變。他也很擅長基因操作技術，大家知道的使用Cre酶切割的conditional knockout technique 就是科大畢業生顧華（Hua Gu)在他實驗室做的，顧華後來在哥大當教授，現在加拿大做主任。
BioNtech公司的創辦人Ugur Sahin的MD和PhD都是在Cologne拿的，他們的公司所在地Mainz與Cologne很近，都在德國漂亮的黑森林的北邊一點。雖然Sahin的領域與Rajewsky很像，但是我查了他們沒有共同署名的論文，所以Sahin似乎不是從Rajewsky實驗室出來的，但是Sahin在Cologne時正是Rajewsky的黃金期，多少受到了他的影響。Sahin確實出身於名流，他在瑞士蘇黎世大學曾在Rolf Zinkernagel的實驗室受訓。Rolf Zinkernagel因為發現MHC的限製性獲得諾貝爾醫學獎，工作是在澳大利亞做的，也有一段傳奇的故事。
Ugur Sahin和他太太共同創立了BioNtech, 他們兩夫婦都是德國的土耳其少數族裔，Sahin是在4歲時隨母親去投奔在德國福特汽車廠做工的父親，她妻子則是德國的土耳其裔醫生的後代。根據德國校友透露：“據說二口子十幾年前就很拚的，結婚登記的當天匆匆忙忙從實驗室趕到結婚登記處，辦完手續和慶祝後又立即趕回實驗室。很晚才要孩子（一個14歲的女兒）。二口子是65年和67年的”。
他們在今年元月份看見中國新冠爆發後，從一篇Lancet的文章預見疫情會席卷全球，他們立即中斷所有公司員工的休假，從腫瘤免疫疫苗轉向研發新冠疫苗獲得成功。關於這個被稱為BNT162b1疫苗的研究論文發表在Nature上，從好多個候選品中選擇出來的，為編碼新冠病毒S蛋白的ACE2受體結合位點的mRNA, 外麵包了一層納米脂質，該疫苗能夠刺激機體產生強有力的中和抗體和T細胞反應。
這裏還有輝瑞猶太裔總裁與這位德國土耳其移民共同移民經曆所帶來的互信，Sahin的太太雖然也是土耳其後裔，但是出生在德國。輝瑞總裁這樣評價Sahin: “Ugur is a very, very unique individual,”; “He cares only about science. Discussing business is not his cup of tea. He doesn’t like it at all. He’s a scientist and a man of principles. I trust him 100 percent.”。
Sahin夫婦將自己的第一個公司以14億美元賣給了日本人，現在BioNtech市值210億美元，二年前很少人知道這個公司，現在他們是德國最富有的人之一。但是他們仍然和青少年女兒住在美因茨的一個小公寓裏麵，天天騎自行車上下班。Sahin太太的父親在天主教醫院當外科醫生，她小時候想長大後當個修女，意外地學了醫。兩個土耳其人在德國發明了新冠疫苗，這對世界太有意義了，他們是我們所有移民的驕傲。
根據朋友透露，輝瑞的疫苗主管Dr. Kathrin Jansen也是德國人，所以選擇與BioNtech (估計N應該是New的意思，德國人的創意）很容易理解，輝瑞與BioNtech在流感疫苗上就有合作。怪不得這Kathrin名字不普通，我查了確定她來自德國，從博後開始在美國發展。美國公司Pfizer的總裁是希臘猶太人，疫苗研發總管或資深副總裁是德國人，全是歐洲普通院校的畢業生，當然歐洲人不在意排名。輝瑞總裁畢業於希臘的Aristotle University of Thessaloniki's Veterinary School, 輝瑞疫苗總管畢業於Phillips Universitaet, Marburg, Germany，全是我沒聽說的學校，也從來沒有讀過來自這些歐洲大學的科學論文。輝瑞的研發總監是瑞典人，歐洲人全麵入侵美國公司。老中那些哈佛耶魯的畢業生們應該反思了，恐怕應該從改變自己的行為舉止和文化入手，我不相信完全是一幅白人麵孔的原因。大家知道我們全美頂尖的聖路易斯華大醫學院的華裔占20-25%，再不產生傑出人物，國將不國了。
我的留德博士朋友解釋說：“Marburg瑪堡大學是德國最古老的大學之一，建於1527，是Martin Luther的朋友Hesse建的。隻比我的母校美因茨Mainz大學晚50年。德國有幾所超過500年的大學，德國最老的是Charles University，卻在捷克，快700歲了”。我知道Marburg和馬丁路德曾是馬堡大學教授，但是沒有聽說那大學叫Phillips。德國大學命名完全不注重品牌，有時名字還插名人的名字，德國詩人海涅的名字在上世紀的60年代插入杜塞爾多夫大學名字中。
輝瑞疫苗的大致情況是這樣的，共有44,000人參加臨床三期試驗，將他們分成安慰劑組和疫苗組各一半。現在沒有揭盲，我們不能知道確實的數據。但是從這94感染的人看，應該絕大多數或90%來自安慰劑的組，以此證明疫苗確實有效。等到參與試驗的被感染的數字增加到164時，該臨床試驗可以宣布有效。這個164人感染是從美國現在的感染率計算出來的，今天得到的消息是他們宣布有效後還會繼續觀察這些參與試驗的人，甚至可能超過兩年的時間。
涉及對mRNA疫苗的冷藏運輸的擔憂，我現在看到的信息是：他們的疫苗可在負70攝氏度，幹冰或普通冰箱上分別保存6月，15天或5天。雖然仍然存在運輸的挑戰，但是沒有以前聽到的所有情況下必須付70攝氏度那麽困難。
我從同濟校友的朋友圈看到，美國醫學教授更改川普就輝瑞疫苗新聞居功的帖子。Eric Topol還原了真相，改得漂亮。我也經常給學生改英文句子，但是從來沒有把意思完全改反的經曆。沒有辦法，川普滿筆謊言，隻有這位Scripps轉化醫學研究所所長更正了。
還有一點需要澄清，輝瑞新冠疫苗副總裁稱疫苗製備沒有拿美國政府或任何政府的一分錢，這次美國副總統Pence也涉及吹牛了。美國政府隻是承諾如果輝瑞疫苗成功，他們會花費19.5億美元的定金買1億份的疫苗供美國人民免費接種,隨後還會購買5億份。但是如果疫苗失敗，輝瑞則自負損失，這個數目都是數以億計的，當然美國政府稱對輝瑞提供過注射器等協助。請看熟悉研發內情的科學家朋友這樣評價輝瑞的希臘猶太裔總裁：“[強][強][強]這個人很有擔當，是他在公司內部首先提出要搞新冠疫苗，當時公司的產能被其它產品都占滿了，沒有搞疫苗的計劃，一切從零開始”
寫於2020年11月12日。
文章繼續介紹德國土耳其移民社區的形成：二戰結束以後，約有四百萬土耳其人移居德國，他們最初是作為德國邀請的勞工。許多人並沒有在完成工作任務後回國，而是長期留下，逐漸成為德國社會的有機組成部分。在這長期紮根的社區中，也湧現出不少優秀人才，有人成為企業高管，甚至為人類在危機狀態下製造出mRNA 疫苗。
盡管這款疫苗常被稱為“輝瑞疫苗”，它其實是德國BioNTech公司和輝瑞合作的產物。我一直解釋說，這個項目的內核是德國技術，這判斷沒錯。但是我忽略了一個關鍵點：要實現工業化大生產，不僅僅需要技術，還必須要有規模化產能和極高的安全標準。這兩點在很大程度上依靠的是輝瑞，尤其是其位於美國聖路易斯郊外等地的研發與生產部門，他們負責高質量疫苗的製備和大規模生產。
在我文章發表後，我們聖路易斯的輝瑞的生物技術工程師還做了詳細對比與分析後留言。正因如此，我在新文中必須作些澄清，輝瑞疫苗在技術上是德國主導，但產能上的很大部分仍是在美國完成的，所以我們可以說是“德國技術，美國製造”。
在商業運作中最關鍵的一環是資金的投入，在這方麵輝瑞起到了主導的作用。我們可以這樣說，如果 BioNTech 當初沒有與輝瑞合作，美國的 Moderna 或其他公司完全可能迅速崛起，甚至超越和將BioNTech擠出市場。那時的運作模式非常明確：麵對大規模資金支持和產業化產能挑戰，與美國這隻“大腿”合作是非常明智的選擇。正是這一決定，使得 BioNTech 的總裁在短時間內成為德國最富有的人之一。
《輝瑞的疫苗仍然是Made in USA 》
在1961年，德國與土耳其政府簽署勞工交換協議，使德國能接受來自土耳其農村的勞工。土耳其年輕人陸續背景離鄉去勞動力緊缺的德國打工，現在加上他們繁衍的後代達400萬人之多, 這對隻有八千萬人口的德國來說不是一個小數目。德國教授朋友告訴我，德國專找土耳其是有淵源的，因為他們在曆史上是盟國。
我在德國旅行時可以明顯地感覺到他們的存在，他們是黑頭發和小個子的人群，幹著相對低廉的工作，就像那些占德國國家足球隊大約三分之一的機靈的球員。現在他們的後代可以在德國當醫生，最優秀的可以開公司發明可能拯救人類的高效新冠疫苗，與我合作的杜平根大學教授就是土耳其後裔。
BioNtech的總裁在四歲時媽媽帶著他從土耳其去的德國，與在那裏打工的父親團聚。這經曆與我們家太相似了，我們的兒子也是這樣媽媽背著抵達聖路易斯國際機場的，當時他隻有兩歲，見到我就叫爸爸。當時我還沒有車，請求朋友開輛大的美國車去機場接的他們母子倆。
德國主張加大移民的左翼勢力，以Sahin教授夫婦的成功重點宣傳兩點。首先這是與美國公司合作的產物，所以德國應該擁抱全球化。另外這是外國移民在德國成功的鮮明例子，所以德國也要向著一個移民國家的目標邁進。德國在改革之前，他們的移民政策之緊，表現在土耳其勞工在那裏生的孩子都不能自動成為德國公民。德國人種也非常混雜，基因譜係研究發現連德國的英雄Hermann的種係都不純，德國遭遇過來自中東地區的幾次外族入侵。其實免疫學的兩位開山鼻祖，德國人Paul Ehrlich和在巴黎的俄羅斯人Élie Metchnikoff都是猶太人，全是外國人。德國是一個很神奇的國度，實質意義上的德國的曆史很短，我見到的德國人都非常友好，但是德國是我去過的主要歐洲國家中唯一沒有中國城的國家。
美國總統和副總統相繼在輝瑞疫苗居功後，輝瑞副總裁在接受采訪時稱輝瑞不屬於川普政府的快速行動計劃（Operation Warp Speed，OWS), 並且沒有拿過任何政府的一分錢。這個回答引來反彈，輝瑞隻好重新出來解釋，認為他們作為未來疫苗的供洽商參加了OWS計劃，但是仍然沒有在研發過程中拿政府的一分錢，美國健康部長稱政府也為輝瑞的臨床試驗提供過運輸或注射器之類的幫助。
川普抱怨輝瑞的疫苗好消息在大選後公布是欺負他，我不知道疫苗公布時間是否有政治上的考慮。但是你川普把世界科學界的人都快得罪光了，這疫苗德國人還有部分的發言權，德國首相默克爾對川普十分不滿，憑什麽放出疫苗的好消息為你助選？不過川普在辯論時稱隻有幾周就可能會有疫苗，這個還是相當準確的；另外紐約州長對輝瑞疫苗的反應也是相當出格。
我們慶幸Pfizer在聖路易斯郊區的Chesterfield基地也投入到了新冠疫苗的研究，那裏有不少華裔科學家，這是他們在讀了我文章後的留言：
“Pfizer CEO 在兩月前就在電視直播采訪中說Pfizer拒絕了government funding，因為這樣會受到幹擾。He has a open check for the project. Government pays 1.9B for the vaccine if successful”。
“好文[ThumbsUp]但是我想補充一點：一個成功的生物藥劑需要三點：Efficacy (這來自德國的內核）； Consistent Manufacturing (這是我們輝瑞的硬核，我和群主在的group）；Safety（combination of manufacturing and design). 輝瑞負責的不光是臨床試驗或後期工作，最重要的是manufacturing. 生物製藥一個最大的挑戰是scale up and consistently manufacture to meet quality standards. 製藥是一個必須集體合作的大的工程，不是任何一個人的功勞。我們在這個疫苗上工作的同事從三月份開始，加班加點辛勤工作，他們每人的分工不一樣，但缺了其中的任何一步都會影響進展和成功。他們都是像我們一樣的普普通通的人，沒有名校的光芒. But only team work can make this happen. 輝瑞疫苗研究和製造可以不誇張的說世界第一，像群主說的我們新一代肺炎疫苗已經審報FDA了，明年二月就會上市，這是一針抗20種細菌。我們提交FDA的文件44000 頁，美國FDA曆史上最多，耗時10多年，幾百人的hard work。對於生物製藥，the manufacturing process is a patent. 可見manufacturing 的重要性”。
多謝這些朋友更新我的認知，原來輝瑞也涉及到新冠mRNA疫苗的製造，可以說是Made in USA。我以前覺得輝瑞自己不能生產，BioNtech己在德國Marburg買Novartis工廠擴大生產了，似乎是真正的Made in Germany，美國品牌。我開始以為那nanoparticle的脂質膜是輝瑞加的，讀了Nature文章後似乎膜也是BioNtech做的，不知是否正確？輝瑞也有人在文章裏。
輝瑞科學家進一步解釋：
“輝瑞提供了Phase 3 clinical material for 44000 people. 德國公司提供phase1/2a clinical material for ～ 50 people. 生產幾毫升和生產300 L 是完全不一樣的工藝。光是最後一步sterile filtration step 都是完全不一樣的挑戰。年底前輝瑞能提供5千萬支疫苗，這些疫苗都是我們Andover site 生產的，made in USA. BioNtech 在德國Marburg買的Novartis工廠，今年5-6 月還在申請EU生產的許可，不知道他們拿到沒有。有一個小小的插曲，他們的DNA vector 中試生產的產品不合格，得不到EU批準，會影響他們拿到EU 許可的進程。5月份一天深夜2am, 我們這個site senior VP 收到他們的緊急email，要求提供DNA vector，當天早上8點輝瑞專機降落在Chesterfield airport帶走我們site 生產的vector，12 點從紐約出發直飛德國 with all the paper work. 這就是輝瑞的硬核”。
“Pfizer為了這疫苗是拚了，把很多項目都停了或推遲了。所有研究人員，設備和生產都一切以疫苗研發和生產為先。征用了數個自家生產工廠。
Chesterfield site 可以說是傾巢出動。為了盡快運送物料，有一次甚至讓公司自己的飛機等在機場，等物料生產好後，連夜直飛德國”。
在這裏應該講點我們聖路易斯地區生物公司的沿革。最先是化學公司孟山都轉向生物技術的農業開發，孟山都的野心比較大，將華大醫學院藥理係主任Phil Needleman聘去做總科學家向製藥領域進軍。孟山都出擊購買了芝加哥的Searle, 後來瑞典公司Pharmacia跟進購買了它們，最後Pfizer決定滅了他們。Pfizer對孟山都的農業和化學部分沒有興趣，隻把Chesterfield的製藥部分保留。我的猶太老板就是加入的孟山都-Searle的組合，我則始終對工業界沒有興趣，仍然選擇留在學術界。
我在瑞典Uppsala開會時，瑞典人氣憤地指著一排廠房對我說，那就是我們以前的Pharmacia公司，但是被美國人玩完了，專業人員應該知道他們以生產HPLC聞名。Pharmacia雄心勃勃買Monsanto和Searle，自己卻被Pfizer吞了。但是我們St. Louis的Busch和Monsanto都被歐洲公司吃掉了，美國人喝的百威啤酒都變成了外國貨，這讓土生土長的聖路易斯人情何以堪？2020年11月14日。
