雅美之途
教育，人文，社會
大家都知道，疫情期間中國有一家非常知名的公司複星醫藥，它是由幾位上海複旦哲學係和遺傳工程係的畢業生創辦的。當時他們的總裁做出過一個相當英明的決定：在非常早的階段就選擇與德國 BioNTech 合作。隨後才有BioNTech與美國輝瑞的攜手，這是眾所周知的曆史。
複星之所以備受關注，是因為它確實通過與BioNTech的協議持有大中華區的經營權。這可以從隨後的輝瑞疫苗進入包括台灣和香港的市場都需要獲得複星的批準得到證實，因為它們都屬於協議中的大中華區。然而具有諷刺意義的是，真正阻止中國使用這一先進疫苗的卻是中國政府。他們對複星與BioNTech合作生產疫苗的全麵封殺，導致原本可能在中國大規模生產mRNA疫苗的計劃被全麵扼殺。
我們看到的結果就是：世界上最先進和最有效的 mRNA 疫苗在中國市場徹底絕跡，可能隻有中南海等權貴人士接種過。在我看來，這幾乎象征著中國在關鍵時刻主動缺席現代文明。國家決策層無視人民健康，而強迫全民接種很弱保護力的滅活疫苗。最終不得不依賴清零暴政抗疫，以及在突然解封後全國麵對那場導致數百萬人死亡的新冠海嘯。
這段曆史令人震驚：一個國家的最高領導人，究竟出於怎樣的意識形態偏執或民族主義情緒，才能做出如此違背科學與公共利益的決定，這至今仍然讓人難以理解。在那段時間，耶魯前教授和海歸大佬傅新元等都提出過明確的呼籲，但中國上層完全無法撼動。最終事實證明：國產滅活疫苗幾乎等於打了像沒打，而國家唯一的運氣是熬到了病毒致病力下降和傳染性上升的奧密克戎株的降臨。
疫情期間我們在海外基本處於霧裏看花的狀態，隻能依靠有限的信息做判斷，那時我也曾以為複星更像是中間營銷商。因為我的文章影響力較大，複星相關部門持續閱讀，有一次他們實在急了，就派了一位高管主動來聯係我。我所有的處世態度始終很明確：根據當時的信息做判斷，如果有人願意提供第一手的證據，我完全願意傾聽與修正。
他們向我解釋了若幹關鍵點，事情也因此變得清晰起來：複星總裁在疫情早期就與BioNTech 董事長建立了聯係與互信。複星不僅投入資金，還參與了BioNTech的前期動物實驗與臨床試驗。輝瑞疫苗最終獲得FDA認證，其背後也包含複星的貢獻。
這些是具有代表性的上海人的聰明，但卻被清華貓兒的僵化思維徹底封殺，實在令人遺憾。從更深層看，上海某種意義上也帶著楚文化的影子，但最終還是被秦國獨裁者壓製。中國這種延續了兩千年的結構，到今天依然未曾改變。
《希望“複旦之星”的複星開始閃耀》
首次看見複旦校園的西方古典建築穹隆，甚為欣賞。我以前隻知道“複旦”是又一個黎明的意思，新冠疫苗告之我複旦的另一層含義。我們同濟是上海話Deutsch的發音，但是同濟在武漢和上海都有。上海家長（複旦校友）為了核實我是同濟的，問我什麽複旦前門與後門離同濟多遠的問題，我根本不知道這些。我隻有告訴他同濟的老祖宗在武漢，因為同濟起源於她的醫學院。
最近上海複星和德國BioNTech在Nature Medicine聯合發表論文，公布德國BioNtech的BNT162b1 mRNA疫苗在中國的臨床一期試驗結果。這個試驗是江蘇省疾控中心Fengcai Zhu教授牽頭做的，BioNTech總裁Ugur Sahin也是作者之一。
這個臨床試驗的測重點是檢測疫苗的安全性和免疫原性，試驗人數也比較少，隻有144人。安全性結論很清楚，沒有明顯的安全擔憂，最重的三級副作用是發燒。但是17%參試的年輕人和8%的老年人出現了發熱，這個比例已經不低，大家應該有對疫苗副作用的心理準備。
複星與BioNTech合作疫苗的中文品牌是複必泰。關於複必泰在中國人群中所誘導的中和抗體滴度，他們認為中國數據與以前的德國臨床試驗的數據相似，都是相當有效的。
我對比看了前後的論文後，還是發現了些差別。這是在中國人群中得到的中和抗體/恢複期病人抗體的比例：年輕人在注射30微克疫苗的29天後為119/119，1倍；老年人49/119，0.41倍。年輕人在注射43天後為254/119， 2.13倍；老年人為160/119，1.34倍。與去年發表在Nature的BioNTech在德國進行的BNT162b1 臨床試驗比較要差些，當時他們使用30微克注射第29天後的比例為308/94=3.27倍。我隻取了一位中間位置的受試者的數據，還有處於高低兩端的樣本，兩篇論文的設計雖然相似，但是也不完全相同的。
我們現在知道FDA批準的輝瑞疫苗為BNT162b2，為編碼整個S蛋白的，BNT162b1僅是編碼S蛋白的受體結合區域（RBD) 的。BNT162b2刺激的免疫反應也更為廣譜些，在T細胞反應方麵，BNT162b2誘導抗S蛋白的RBD, S1和S2區域免疫反應，而BNT162b1則僅誘導抗S1區域的反應。
我們應該為複星點讚, 希望中國其他疫苗也要向複星公司學習，公布詳細的臨床試驗數據。現在BioNTech連自己德國的八千三百人的疫苗都製造不出來，鑒於他們與複星簽了一億劑量的合同，推測合同中存在轉讓技術的條款，讓輝瑞疫苗能夠在上海生產。
複星代表了上海人的做事風格，上海人是最重契約精神的中國人。當我在去年的博文中稱複星僅為買辦時，他們專門派兩位高管與我聯係，沒有半點指責，而是向我詳細解釋。他們告訴我複星研發部門同事跟讀我的博文，並且說研發總裁也希望向我解釋。我在知道情況後，在沒有讀到現在發表的詳細資料前，相信了他們所說的兩點：第一，複星參與做過動物實驗，第二，複星正在組織做中國人的臨床試驗。
複星總裁在mRNA疫苗的拍板展現了相當的領導決策能力，也使輝瑞失掉了大中華市場，這個協議據說比德國與輝瑞的協議還早，還有可能包括台灣。不僅八千萬美元花得很值，回溯性說明複星領導層具有相當的前瞻性眼光。
這是我向朋友的解釋：“我開始覺得複星隻是一個營銷商，他們向我解釋後，我明白了些來籠去脈。所以這樣表述，對於通俗易懂博文來說還是準確與正麵的，希望他們為中國老百姓帶來好疫苗：“根據我知道的內部消息，具體情節是BioNTech總裁去波士頓與輝瑞談判時，複星高管也與他混了一餐飯，然後花巨資買斷了BioNTech在大中華圈的經營權。複星公司參與了德國公司疫苗的部分動物實驗，也幫助了部分臨床試驗，還冠上了吸引人的中文商品名”。上海人做事風格還是中國最接近西方的，消息也靈。具體複星與BioNtech怎麽聯係上的屬於商業機密，但是有點是肯定的，他們的首次接觸地點不是上海或BioNtech所在地德國美茵茲（Mainz), 而是在美國，其他的大家就自由想象吧。[偷笑][呲牙]”
這裏“混了一餐飯”是一個形象的比喻，還是說得過去的。有些網友稱我這樣說不妥，那是因為他們想太多了。如果這個調侃都不能寫，我幹脆不要寫文章了，這裏描述的兩個盒飯的經曆與我說的相似。
我的幾十年的老朋友和複旦校友這樣在群裏向我解釋：“複星集團三位創始人是郭廣昌，梁信軍，汪群斌，三位都是浙江人，郭廣昌是當時校團委書記，梁信軍是87級遺傳學班任生科院團委書記，汪群斌是87級遺傳班，任班級團支書。92年我出國時去和梁汪兩位師兄告別，他倆開玩笑，浦東馬上搞資本主義了，你還去資本主義國家幹什麽。 在92年，他們就能預見到這點，不得不說他們的前瞻性有他們所接觸的人和圈子有關，同時和他們敏銳的觀察力有關。所以今後，俺得多和你多交流”
果然是複旦人，我問他這複字含義是否相同？他回答：“複旦之星，之前是廣信谘詢“。原來真是複旦人創辦的，我對他說：“你不向黨團靠攏，但是對別人的書記這閑職記得這麽清楚，幾十年了，應該當時還是向往過？當時流行的是入D就像是塊肥肉，自己不想吃，但是看見別人吃還羨慕，因為肚子裏缺油水”。他繼續補充：“所以當時複星沒上海人什麽事，都是浙係。
因為我是梁信軍把我忽悠進遺傳班的，所以大學時，我和他們一直很熟。高中時去複旦參觀，遇上了他給介紹，他說在複旦，生科院的其他專業一概叫做生物，遺傳班叫生工係，當別人問你讀生物的？一定得糾正別人，不是，是讀生工的。被他這麽一說，我就毫不猶豫地報了生工。至於黨團問題麽，不便討論”。
在我們那個年代複旦遺傳是遨視中國任何大學的，有摩爾根的學生談家禎在，令人向往的地方。武大則不同，有米丘林學派重量級人物汪向明，他有武大才子之說，隻是走了邪路，他不相信基因學說，認為環境決定性狀。從耶魯正教授海歸的複旦人許田也是複星顧問，希望複星有出息。
在群裏的輝瑞科學家這樣陳述：“疫苗這樣的產品不像抗體類藥物治療癌症病人，它是主要是為了保護健康人群，工藝流程複雜多了，裏麵的艱辛，隻有研發的人員心裏明白”；
輝瑞科學家同時問我：“複星透露過在哪裏設生產基地嗎？如何增加產能？如果這是原液分裝的話，是無法實現真正跨越式發展的. “...複星未來將參與mRNA疫苗的生產。根據與BioNTech的協議，複星醫藥獲得的市場，除了中國大陸，還有港澳台地區。 為保障中國市場mRNA新冠疫苗供應，在經監管機構批準的前提下，雙方同意根據市場需求情況，按成品進口、大包裝製劑進口於中國大陸分裝、中國大陸本地化生產等階段分步推進中國銷售供貨。”
我不能回答他的問題，既然他問到，我隻好透露複星高層在去年12月向我的解釋：
“需要進一步澄清和解釋的
1. 複星醫藥和BioNtech的合作關係
複星新冠疫苗是複星醫藥與德國BioNTech、美國輝瑞聯合創新的結果，其中凝聚了中國智慧和複星貢獻， 2020年3月份複星醫藥和BioNtech正式簽署合作協議，獲得其mRNA技術平台研發的針對新型冠狀病毒的全部候選疫苗在大中華區的臨床開發及商業化權益。輝瑞獲得除大中華區之外的全球其他市場的合作開發及商業化權益。複星和輝瑞與BioNTech合作的性質是一樣的，隻是區域不同。
2. 複星醫藥對疫苗研發的早期貢獻
2020年4月，複星醫藥和醫學科學院動研所合作，對BioNTech三個技術平台6個候選疫苗做了小鼠攻毒試驗，並及時與合作方分享了試驗結果。正是基於複星攻毒試驗結果和早期人體免疫原性試驗，BioNtech才快速篩選和確定了BNT162b2進入國際三期試驗。中國的BNT162b1一期試驗（03研究）和BNT162b2（06研究）中國橋接臨床研究是BioNtech新冠疫苗全球研發的六個人體臨床研究的重要組成部分。
3. 複星醫藥為疫苗上市和未來更多治療領域的貢獻
mRNA作為一個劃時代的創新技術，尚無任何產品在任何一個國家上市。複星醫藥的臨床、注冊、藥理、數據統計、藥物警戒、生產轉移、質量檢驗、冷鏈物流等專業人員近一年的時間，每天都有多個專業會議和德方溝通交流探討技術問題，為mRNA的全球攻堅研發貢獻中國技術經驗和智慧。BioNtech 還沒有上市產品，除核心生產技術自己控製外，分裝生產和檢驗都是委托國外CMO在產品上市尤其是大中國地區，複星提供本地區上市經驗和生產轉移經驗，積極為進口分裝和全麵轉移做準備。”
複星那麽早幫助BioNTech進行動物實驗，很有可能也為輝瑞的臨床試驗鋪了一些路，所以複星對輝瑞疫苗成為品牌也有貢獻。
我的感受是上海人做事很地道，與中國其他地方很是不同，特別欣賞這種把事情說清楚的方式，雖然我是湖北土匪出身。
Nature Medicine文章隻是一期臨床的結果，複星醫藥也在去年11 月開始了BNT162b2在中國的二期臨床試驗。但是三期臨床似乎還沒消息，而複必泰已經在香港等地廣泛接種了。如果是這樣，就不是太好了。
我題目是希望“複旦之星“開始閃耀，意思是在世界範圍內擁有品牌效應。當我看到複星疫苗從德國運抵香港後寫下這些文字，我以此激勵複星：“天朝人也應該有點野心，哪天能夠載著諸如mRNA疫苗這樣原創性的商品從上海直飛德國法蘭克福？當然這需要寬鬆的環境，因為科學家的創造力來源於自由之思想”。
在複星故事告一段落後，我想分享一個新聞。
美國昨天進入抗擊新冠的一個裏程碑，因為疫苗的高度有效性和美國令人吃驚的疫苗接種組織能力，聖路易斯華大校友和CDC主任昨天宣布，完成疫苗注射的美國居民在戶外溜狗或街上行走，可以不戴口罩。但是徹底揭掉口罩還需要些時間，現在戶外活動如果是在集會或運動場合仍然需要口罩。CDC前段時間宣布，完全疫苗接種的人士可以小範圍在室內集會。美國以自己獨有的方式，通過先進的科技正走在征服瘟疫的路上，美國也因此付出了沉重的代價。
我今天仍然希望到我家修房的白人工人打疫苗，這位在愛荷華農場長大的白人在跟我接觸兩天後，最終聽了我的勸說，會去接種疫苗。勸不願打疫苗的美國人打疫苗不容易，我需要換不同角度重複說：“As medical professionals, we all got the shots when the vaccines were available in December and believe protected by the vaccination. Risk is weight small compared to the Covid that would make your life on the line.”。寫於2021年04月28日。
周末上班時遇到一位正在關閉實驗室的朋友，隨便聊了聊。美國的科研體係就是這樣，實驗室開張時風光無限，但一旦關門，也往往是悄無聲息地關掉。在這個開與關的過程中，幾百萬美元的投入可能消耗掉。這就是美國體製的殘酷之處，任何人都要麵對激烈競爭與優勝劣汰。
但這種殘酷也帶來巨大的好處，那就是美國科學的彈性度高。永遠會有聰明與幹勁十足的年輕人不斷湧現，給美國的科研注入活力。美國之所以能在短時間內湧出多支團隊參與抗疫，從mRNA疫苗、重組蛋白疫苗到腺病毒疫苗，在極短的時間內取得世界上最好的結果，就是因為這種自由的體製，靈活而富有創新。這使得美國生產出用不完的疫苗，華大科學家研發的腺病毒疫苗隻有在印度上市。
美國的實力是以小團隊為單位的高效創新體係，以及美國科研文化中那種永不枯竭的前沿探索精神，即二戰期間美國總統科學顧問布什所使用的Endless Frontiers。在這場疫情中，這一點已經得到了非常清晰的展現。
中國最大的短板，仍然是政治體製。缺乏自由會導致再好的想法也可能被封殺，真正具有原創性的科學家難以成長，這正是國與國之間差距最核心的部分。另外來自國民性與文化，從我最近寫的一篇關於達爾文進化論的文章也能看出端倪。因為它的閱讀量明顯偏低，文學城裏凡是談科學的文章閱讀量都不高。中國人總體上對自然現象的興趣有限，反而對勾心鬥角與網絡罵戰更為著迷。一個缺乏對自然本身興趣的社會，很難在重大自然科學領域產生原創性的突破。
《中國錯過mRNA疫苗是因為觀念和體製落後》
對於那些現在還猶豫是打還是不打新冠疫苗的朋友，可以看這張照片。在120年前，英國人已經在天花上給出了答案。左側患者沒有打疫苗感染天花，右側小夥子因為疫苗在天花流行時則免於疾病的痛苦, 從他的眼神中我們還能感受到他的驚恐。這就是我所說的疫苗是堪比沒有產生耐藥性的抗生素的神奇藥物，也是為什麽我們這些專業人士在第一時間就打疫苗的原因。
關於人類最早期的疫苗應用，史料表明中國人比18世紀的英國人Edward Jenner至少早幾百年，如果不是上千年。中國人在10世紀就有天花的接種實踐，這也是為什麽大家將疫苗的發明歸於中國的原因。但是疫苗成為常規的醫學預防手段則得益於偉大的法國微生物學家巴斯德的努力，巴斯德先後做過滅活疫苗和減毒疫苗，自己探索出疫苗製備與應用的規範。他也試圖從理論的角度解釋疫苗的作用，雖然現在看來那些理論大多數都是錯誤的。巴斯德和德國科學家科赫為微生物之父無疑，有人將巴斯德也列為免疫學之父，這個很難說服免疫學家，因為德國人Paul Ehrlich和在法國成名的俄羅斯人Elie Metchnikoff對建立免疫學的學科體係的貢獻更大。
我們沒有必要為中國現今最低級的新冠滅活疫苗辯護，那Ad5就更不用說，聽說如果使用將軍的名字就有牢獄之災的可能性，現在事態可以這麽嚴重。今天聽華大教授Ali Ellebedy的報告，中國滅活疫苗刺激產生的抗體是世界上最差的。Ellebedy的各疫苗刺激產生抗體的圖是從左下角最差到右上角最好，右上角是輝瑞和Moderna, 左下角是國藥。我推測如果美國做滅活疫苗，也不會這麽差。
同濟在美國的臨床試驗專家這樣說：“科學技術這樣的東西喊口號吹是不行的。老美一方麵是創新。另一方麵是長期的技術積累。特別是臨床研究方麵。數據收集整理係統比較經起考驗。國藥，科興的數據如果按FDA或者歐盟的標準，我無法想象”
根據彭博社的報道，中國在疫情開始時是想做mRNA疫苗的，中國公司曾經與賓大教授Drew Weissman聯係過。當時隻有中國有疫情，Weissman很激動並且表示願意幫助。但是中國方麵自己後來放棄了，沒有與Weissman繼續聯係。客觀現實是中國錯過了良機，如果合作那局麵將會完全不同，希望現在的中國大陸人民不是裸奔，因為他們即使打了疫苗也是弱的保護狀態。這也說明中國人固守陳舊的觀念，與美國人敢於拓荒的精神形成了鮮明的對照。
在我們連聽都沒聽過mRNA疫苗的時候，美國人就敢上馬。當時我們聖路易華大教授Michael Kinch都說美國這樣將雞蛋放一個籃子裏很危險。為此其他華大教授還在去年中旬問我，這是我當時對他的回答：“滅活疫苗易於反掌，沒有必要開發。可以看下麵的表格，綜合比較Ad5腺病毒疫苗與其他疫苗的表現，Ad5中和抗體的滴度遠低於滅活疫苗，這是可以理解的，因為滅活全病毒做成的疫苗免疫原性強，但是要命的是Ad5疫苗使9%的接種人群產生嚴重的副作用。而美國Moderna的mRNA疫苗刺激的中和抗體比腺病毒疫苗高至少十倍以上，不良反應還低。在這種情況下，還不引起警惕而隻顧接受記者采訪？”。
美國人像他們的飄洋過海的祖先，永遠麵對著無盡的科學前沿。這就是我喜歡美國的地方，美國人的直率、友善和冒險精神確實令人佩服。
中國人不但不思進取，在排天倒海的證據麵前，現在都有人在為滅活疫苗辨護或洗地。政府更是不惜動用國家機器來圓場，甚至以說慌的方式，這更說明問題。與中國人辯論問題十分困難，因為循環辯論深入到了中國人的骨髓裏麵，不像西方人麵對事實他們是會回頭的。
雖然有人透露，在脂質納米包埋技術上中國開始可能存在一些挑戰，但是現在從雲南基地上馬mRNA疫苗看，這個問題似乎已經解決了。我們希望如此，有人透露雲南基地是成套地引進設備和技術，也有從美國海歸的學者將技術帶回了國。
中國錯過mRNA疫苗首先是觀念的落後，我不認為完全是技術不如人。因為當時國內已經擁有數位海歸在上海附近做mRNA的癌症疫苗，但是他們即使對新冠mRNA疫苗感興趣也沒有得到支持。
更為嚴重的問題是中國科研體製的腐敗，特別是中國的院士製度，真是到了必須改革的時候了。中國院士製度是學美國的，以宋平為主倡導的，但是美國好的東西一旦落地中國就水土不服，弄成了一個集錢、權和學術於一體的畸形體製。
中國在疫苗議題上的兩個院士，水準都不敢恭維。Ad5疫苗能夠獲得大力支持，完全是權力在中間所起的作用。我就不信國內沒有行家懂點基本的知識，那疫苗是基本上不會有用的，除非免疫學教科書重寫。78%的中國人擁有抗Ad5血清型腺病毒的抗體，這個發現還是中國人自己做出來的，他們敢說話質疑Ad5疫苗的有效性嗎？沒有人能說，說了沒飯吃，現在可以因為對共和國英雄不尊而關你監獄。另外，從喬治高在數次采訪中對mRNA疫苗的誤判和對免疫學知識的缺陷，什麽少量多次或混和注射，說明中國的科研體製應該改革。
中國不能再允許學術水平欠佳的院士們壟斷資源，任何院士應該就是一個教授或研究員。院士應該僅是一種榮譽而己，你的水平永遠以你最近的學術貢獻來評價，曾經譽滿全球的阿肯森教授也必須麵對這個現實。
這次從對mRNA疫苗的態度也說明，學術研究應該分散，特別應該加重對很小的研究組的支持。我們研究科學史的人都知道，很多改變世界的科學發現都是幾個人開創的，Kati Kariko和Drew Weissman的Immunity文章隻有4位作者，很有可能就是Kati Kariko一個人做出的絕大部份實驗，希望華裔共同作者Houping Ni能夠回憶當年的突破。在這次新冠疫苗貢獻巨大的兩個小公司BioNtech和Moderna，以前毫無名氣，Kariko 加入時BioNtech連個網站都沒有。這個事實更能說明問題，當95%保護率出來時，美國記者問輝瑞總裁BioNtech怎麽發音？
美國現在己經達到37%的人接種了第一針，美國人動員起來是很能做成事的，團隊精神特別強。拜登在疫苗組織與分布上展示出了驚人的能力，必須點讚，川普注入大量資金也功勞很大。看看美國建築工地就知道美國人做事特別敬業和有效率。美國也會達到英國的驚人感染曲線的，美國首先擁有充足的世界最好的疫苗，現在全社會齊心打疫苗，相信科學的美國民眾越來越多，關鍵是信息是公開的。
中國將在未來10周批準德國BioNtech疫苗，中國老百姓打上優質疫苗的日子已經不遠了。因為臨床試驗、FDA批準和大規模產能都是輝瑞主導的，品牌是輝瑞而不是德國公司，所以我們還是習慣性稱之為輝瑞疫苗。
根據我知道的內部消息，具體情節是BioNTech總裁去波士頓與輝瑞談判時，複星高管也與他混了一餐飯，然後花巨資買斷了BioNTech在大中華圈的經營權。複星公司參與了德國公司疫苗的部分動物實驗，也幫助了部分臨床試驗，還冠上了吸引人的中文商品名。
現在不知道疫苗是德國製造還是上海製造，但是不管怎樣，其效果之高，應該是首選。以促進和支持中國製造為目的，更是應該在疫苗上宏揚愛國熱情，我們建議中國廳局級以上的官員，尤其是小粉紅們，打國藥100%有效的疫苗，讓老百姓打有效率稍低點的輝瑞疫苗。寫於2021年04月18日。
Katie Karikó 在美國從未擁有過獨立的實驗室，但她始終堅持自己的 mRNA 研究方向，從未動搖。真正救她的是位美國感染科醫生科學家，進入Drew Weissman的實驗室使她可以繼續研究。我們隔壁的實驗室剛關門了，也是位歐洲裔科學家。這就是美國科研環境的真實麵貌：機會巨大，但是競爭也同樣殘酷。
然而這並不意味著移民科學家在美國不能成功。Karikó本身就是最好的例子, 她最終取得了巨大的成就，也從另一個角度說明美國對外國學者仍然提供了非常多的機會。移民科學家能否在美國成功，最終還是取決於個人能否抓住這些機會，以及與誰合作。
《新冠暴露出世界對原創性科學家太不公平》
最近NYT發表了關於美籍匈牙利科學家Kati Kariko故事的文章，《紐約時報》仍然是美國新聞的標杆，幾十年讀下來，我仍然發現沒有人能超過他們，寫此文章的Gina Kolata為美國最為優秀的科學記者之一。
兒子問我以前是否知道她，我說不知道。我是跟蹤所有免疫學進展的人，幾乎從來沒有漏過華大這世界免疫學重鎮的全校專業報告，但是在去年初之前，我從來沒有聽到過任何關於mRNA疫苗的東西，甚至Bob Schreiber都沒有講過癌症mRNA疫苗，他在Nature發表過數篇論文和著名理論。我告訴兒子，她的人生故事就是外國人在美國成就科學人生的故事，與你父母很像。外國人在美國很不容易，Kati Kariko永遠沒有在Penn拿到正教授，其實永遠沒有獨立過，現在諾貝爾委員會將會考慮授予她諾貝爾獎，她拯救了世界。
我將我這方麵的幾篇博文給兒子看，這小子還真翻成了英文讀，然後質問我：“你為什麽那麽在意誰是猶太人？”，我說：“老爸是猶太教授訓練出來的，文章裏麵我也提到匈牙利裔和土爾其後裔啊[呲牙][偷笑]”。
以她在新冠控製上的偉大貢獻，任何有良知的人們讀到Gina的這些文字，沒有人不會動容的：“But for many years her career at the University of Pennsylvania was fragile. She migrated from lab to lab, relying on one senior scientist after another to take her in. She never made more than $60,000 a year.”。
我的華大MD和斯坦福本科的老爸說：“$60K a year? 這個世界對不住她”。雖然她現在是BioNtech的SVP, 年薪以百萬計算，但是她最需要錢的時候沒有錢。
我很難動員那些極富才華的年輕人投身科學事業的原因就是這些，這個待遇比聖路易斯華大都要差。讀完NYT的文章，我發現作為PhD的她在賓大至少三位醫生科學家的實驗室工作，從心髒科、神經外科最後到感染科醫生，但是她始終頑強地沒有改變自己的mRNA研究方向。這是十分難得的現象，說明二點，她的科學素養確實超群，另外就是美國醫生科學家懂得分享功勞。
Kati Kariko經營公寓管理的丈夫說，以她在實驗室貢獻的日日夜夜去計算，Kati相當於每小時掙一美元的工資。社會對從事原創性研究的科學家太不公平了，他們很多人在低薪的條件下勤奮工作，雖然是自己心甘情願的，但是也應該令那些麥律師的同行和華爾街的數錢人汗顏。沒有科學家的貢獻，我們會大批人死於新冠。他們的努力使英國現在都快實現群體免疫，真是激動人心的時刻。
我以前寫過關於Kati Kariko的文章，可見此文後麵的附錄，今天從不同角度再聊這個議題。Kati Kariko擁有很多身份：mRNA疫苗原理的發明人、美國移民科學家和奧運會美國金牌選手的母親，我們今天重點談她的學術職稱。
我以前告訴德國或瑞士校友，別忘了mRNA疫苗的原理是在美國發明的，而Kati Kariko就是開創人之一。因為這位校友總是有意與無意弄混事實，居然因為Moderna的總裁是法國人就說Moderna是法國公司，我必須告訴她Moderna是哈佛和MIT的四位教授創辦的。雖然Katalin Kariko已經是德國BioNtech的資深副總裁（SVP), 但是她到現在為止，還隻是一位UPenn（賓大）的兼職副教授。
這個兼職是與她以前在賓大的正式職位對等的，也就是說在離開賓大去工業界之前，她就是一個副教授。我前不久還告訴英倫校友，美國沒有什麽在職博士之說，美國也不會因為你去公司賺了大錢，而給你一個正教授，雖然BioNtech確實給賓大教授Weissman的實驗室大量的研究經費。
從Katalin Kariko發表的文章看，我猜測她還不是完全獨立的職位。她因為研究資助斷裂，甚至差點被賓大掃地出門，Weissman教授救了她。她很有可能是半獨立的Weissman實驗室的成員，Weissman給她相當的自由度。在那篇奠基性的2005年的Immunity論文中，她是第一作者兼通訊作者，Weissman為最後但不是通訊作者, 作為背景知識Weissman是托尼在NIH的博士後。如果這次的疫情靠輝瑞和Moderna的mRNA疫苗成功控製，Kariko, Weissman和中國的石正麗與張永振將會是諾貝爾醫學獎的強有力競爭者。現在看來美國控製新冠疫情的曙光在望，因為以前紐約的反彈最近幾天開始走下坡路了。
我又去重讀了BioNtech總裁Ugur Sahin的Nature文章，那些給我們打的mRNA疫苗中的mRNA是從DNA轉錄而來的。很普通的體外轉錄實驗，一般實驗室都可以做。他們做轉錄所加的核苷酸不是UTP, 而是從Thermo Fisher Scientific買的甲基化了的核苷酸m1WTP。令人吃驚的是，mRNA進去後蛋白表達量還奇高。蛋白量多，構象又好，當然更容易刺激機體產生抗體。
德國公司和美國Moderna製備mRNA疫苗沿用的就是Katalin Kariko的這個關鍵創新，不是很多人都能想得到的。正是這個聰明的步驟使mRNA避免了免疫排斥，她們通過TLR或DC活化指標檢測到的，這些修飾不影響mRNA在體內翻譯蛋白質。這項工作正是Kariko和Weissman開創的，她們的那篇Immunity文篇文章奠定了mRNA疫苗的基礎。這裏差別不是一般的大，想想我們也發表過Immunity論文。
我們來看看賓大校方報紙是如何報道Katalin Kariko和Drew Weissman參加疫苗注射活動的：
“Drew Weissman, MD, PhD, a professor of Infectious Diseases in Penn’s Perelman School of Medicine, and Katalin Karikó, PhD, an adjunct associate professor at Penn and a senior vice president at BioNTech, together discovered that exchanging one of the four building blocks of messenger ribonucleic acid (mRNA) molecules could greatly increase its therapeutic potential. They shared their perspectives as longtime researchers in the field who are comfortable taking the vaccines themselves, and called on the public to trust the decades of scientific research that has led to these important vaccines now being deployed in the global fight against the virus, encouraging others to get vaccinated when it becomes available to them.“
大意：“賓大Perelman醫學院傳染病學教授Drew Weissman醫生和賓大兼職副教授和BioNTech資深副總裁Katalin Karikó博士一起發現，置換組成信使核糖核酸（mRNA）的四個核苷酸中的一個可以大大提高其治療潛力。作為長期從事該領域研究的科學家，他們分享了自己對疫苗的觀點。他們很願意自己接種新冠疫苗，並且呼籲公眾相信耗時數十年的科學研究所產生的疫苗。這些重要的疫苗現在已經應用到全球抗擊新冠病毒的鬥爭中，他們鼓勵大家在疫苗上市時盡量接種疫苗”。
這是2020年10月23日的新聞，就是Katalin Kariko現在擁有的學術頭銜。一位做出了諾貝爾級別貢獻的傑出科學家，現在還隻是一所美國常春藤聯盟的副教授。
出於好奇，我問了曾經在賓大受訓過的同濟校友，這是我們的對話：
我的問題：“Katalin以前在Drew’s lab還是自己有lab?”
校友回答：“她被demoted之前是tenure-track的AP，有自己lab，demoted後很大程度上要靠weissman的funding。目光短淺的是penn，他們的文章發表之後還是沒有reinstate她的tenure track，她這才憤而去industry的。現在反而沒臉沒皮的說她是adjunct professor[捂臉]”
我的回答：“我想也是這樣，Weissman相當nice。現在還隻是adjunct associate professor, 這個模式跟華大一樣，沒錢就要走人的，美國就是這麽殘酷”。
美國素以學術職位晉升慢而著稱，我前段時間看見耶魯合作者的簡曆，他畢業於哈佛本科和霍普金斯醫學院的MD/PhD，快50歲的人了，還是耶魯的副教授。
我確實以是聖路易斯華盛頓大學的Associate Professor為驕傲，更以在人傑地靈的地方擁有獨立辦公室自豪。這對於那些在美國普通大學的朋友恐怕很難理解，我們是不會羨慕他們寬敞的辦公室。
其實隻有擁有普通美國大學和華大這種頂級學府共同經曆的人才有發言權，我曾經遇見過在美國州立大學得博士到華大做博後的朋友，他告訴我這兩所學校是天壤之別，這種體會隻需你坐在各自學校的報告廳就知道了。這就是我不願意離開華大的原因，擁有過外麵的幾次很好的機會，但是我每次都選擇留在華大，現在回想當年的決定非常正確。離開華大是非常困難的事情，因為這裏太吸引人了。
利根川進得到諾貝爾獎之後，麵對日本媒體采訪問及他為什麽不願意離開MIT。他說世界上沒有任何一個地方，像MIT這樣每天都有激動人心的科學發現，而他始終需要這些刺激才能到老都活得精彩。
作為中國唯一經過相對嚴格臨床試驗的疫苗，科興疫苗隻有50%的保護率。其他中國疫苗都拒絕公布這樣詳細的數據，隻給出一個保護率的數據，我們直接的猜測是低於科興的保護率。中國戰狼應該清醒地認識到，以麵對緊急科學挑戰的能力評價，95%對50%的差距並沒有完全體現出中美之間的巨大差距。如果考慮社會科學和人文的層麵，中國大陸仍然需要相當的啟蒙，才能實現我在十幾年前所期望的平視美國和歐洲。寫於2021年04月14日。
中國疾控中心主任喬治高曾在一次會議上公開承認，中國滅活疫苗的保護率不高。喬治高並不高明，他隨後又像往常一樣繼續兜售他的序貫免疫（Sequential immunization）接種策略，即在不同階段注射不同品牌的疫苗。這種做法在中國相當普遍，但我當時就懷疑這種策略是否真的理想。美國人的做法是，針對同種病毒堅持打同一品牌的疫苗。
從免疫學原理來看，序貫免疫可能帶來一定的廣譜保護，但潛在缺陷同樣明顯。首先，多種疫苗在短時間內疊加接種，會使免疫係統過度活化。這種無法精確調控的過度激活，可能誘發自身免疫疾病或過敏反應等一係列問題。其次，更關鍵的風險在於序貫免疫可能誘導非特異性抗體，使中和抗體的有效性反而下降，從而在一定程度上觸發抗體依賴性增強效應（ADE）。這種現象在登革熱等病毒感染中已被充分觀察到，為免疫學上真實存在的隱憂。
此外，還涉及一個重要概念——“原始抗原罪”（Original Antigenic Sin, OAS）。當體內被連續暴露於不同抗原時，免疫係統往往更傾向於對最初的抗原反應，而對後續變異株的應答顯著減弱。這意味著序貫免疫在理論上可能對新變種的保護力不足。
將中國疾控中心主任喬治高與美國在疫苗策略上具有領導性地位的美國兩院院士福奇醫生相比較，兩國在科學論證、數據透明度和免疫策略的專業深度上的差距，可謂一目了然。
《高福終於承認中國疫苗的保護率低》
今晨當我看到中國疾控中心主任高福親口承認中國疫苗不行後，寫下這段留言：“這幫家夥終於在海外壓力下改口了，承認自己疫苗不行，以前是神吹，代價是讓我犧牲一個公眾號，也值得。喬治高現在的策略也是亂投醫，中國老百姓夠喝幾壺的，獸醫把關，慘啊[Sob][Sob]”
高福的英文正規學名叫George Gao, 我們簡稱喬治高。
喬治高所說的序貫接種，叫Sequential immunization, 應該不適合新冠病毒，更不適應中國的現狀。
序貫接種的原理就是分開打不同的疫苗，先打牛津後，再打輝瑞，希望給人們曝露不同或更廣譜的抗原。英國當時因為疫苗有限曾經想做臨床試驗，但是我們現在沒有看見過具體的結果，可能是因為現在疫苗的產能上來後放棄了。對於那些血清型比較複雜的病毒，像登革熱病毒，序貫接種或許是一種考慮；對於中和抗原變異很快的艾滋病毒也有嚐試。即使這樣，因為登革熱重複感染容易產生ADE, 所以混和注射也有風險。
但是針對中和抗原很明確的新冠病毒，所謂序貫接種應該不適應。對於新冠病毒感染，至今沒有發現ACE2之外的病毒輔助受體，S蛋白也隻有一個並且變異率相對不高。隻有一個受體和一個相對穩定的中和抗原，考慮到疫苗製備工藝的不同，所以美國至今反對混和著打不同的疫苗。
在免疫學上有個術語叫priming，為機體對有效免疫反應的鋪路或預溫，也就是調動免疫係統。這個過程是通過佐劑來完成的，而補體C3d作為自然佐劑能夠降低抗原的劑量。佐劑的作用主要是刺激抗原呈遞細胞，與混和注射是兩碼事。
喬治高玩弄這個序貫接種的概念是不恰當的，對現今的中國甚至是危險的。中國現在手裏隻有滅活疫苗和Ad5疫苗，Ad5疫苗因為78%的中國老百姓存在預存抗體，基本上不會有作用。按照喬治高的優化組合接種不同疫苗的策略，就是給人打不同的滅活疫苗，今天科興，一個月後國藥，這會增加ADE的機會，他完全是在胡來。喬治高不僅不懂免疫學，他甚至連自己武器庫有什麽彈藥都不清楚，就指揮著對億萬群眾的免疫計劃。
我們不知道喬治高是否學過免疫學，學了恐怕也不及格，他肯定不具備指揮中國疾控的專業背景。
喬治高本人就開始做了mRNA疫苗，但是隻在老鼠身上很好，離臨床應用還遠。但是他在演講中稱mRNA為“無限遐想”，這是純粹為了迎合中國黑美國疫苗熱潮的言論。
喬治高親口說出中國疫苗效應低的言論引起海內外的巨大反響，美國Yahoo新聞也報道了，他也稱中國正在采取措施使用接種不同疫苗的做法。但是當喬治高麵對中國大牌媒體時則改口，稱自己沒有說過中國疫苗不行的話，他這些相互矛盾的話應該是說給不同的人聽的。
喬治高在中國疫情初期可能存在重大的失誤，在這種情況下他還能在位，說明他暗熟中國官場，而以此付出代價的是全世界的老百姓，我們都跟著他遭殃。寫於2021年04月11日。
在輝瑞疫苗通過 FDA 認證並在美國社區全麵推廣之際，我寫了一篇題為《輝瑞疫苗是否經受住了曆史性的考驗》的文章。到了 2021 年四月，我已經能夠第一次回到華大醫學院的餐廳堂食，這本身就是社會逐步恢複常態的重要跡象。與此同時，以色列、美國和英國的感染病都出現了斷崖式的下降。基於這些臨床和流行病學數據，我們可以相當肯定地說，輝瑞疫苗確實經受住了曆史的考驗。
《輝瑞疫苗經受住了曆史的考驗》
新冠襲擊美國一年之後，這是我的第一次, 在聖路易斯華大的Barnes-Jewish醫院的Cafeteria用餐，新冠疫苗終於給我們帶來了一定程度的正常生活。回想當年，這裏是我首次接觸美國食物的地方，除了乘飛機前在北京與同學吃過一次肯德基。我剛抵美國的時候，每周的食物消費是10美元左右，當時吃一次Cafeteria都是很奢侈的事情。
從去年的年底開始，我就經常說敖過這個寒冬，疫苗將伴隨我們迎接明年的春暖花開。雖然在4月中旬的現在，聖市下起了雪，倒春寒來臨，但是這擋不住古董社區家家戶戶前庭和後院盛開的鮮花，這似乎告示我們病毒大規模重返的機會不大。CWE城區的餐館、理發店和健身房均開放了，美國的新增病例處於一個可控製的範圍，這些都是得益於優質疫苗的效力。
在輝瑞疫苗的三期臨床結果出來時，我們都相當興奮，它讓我們在黑暗隧道裏看到了一線曙光。雖然輝瑞的臨床試驗專家在43000參試人群中證實輝瑞疫苗擁有95%的有效率，但是那畢竟隻有170人感染新冠，其中162發生在安慰劑組，8例發生在疫苗組。我們當時對它在億萬人群的現場實踐仍然持觀望的態度，所以我在輝瑞疫苗的FDA聽證會完後，寫下了題為
《輝瑞mRNA疫苗能否經得起曆史評判？ 》的文章，當時就是因為心裏沒底。
現在分享兩個激動人心的消息，以證明輝瑞疫苗確實沒有辜負我們的厚望，經受住了曆史的考驗。
隨時給我們提供以色列疫情進展的計量生物學教授Eran Segal最近更新了推特，他宣布以色列在美國疫苗的幫助下已經恢複到新冠之前的生活狀態。85%的16歲以上的以色列人已經完成了疫苗接種，也就是實現了最為嚴格的群體免疫。群體免疫為以色列帶來了驚人的效果：自元月中旬的高峰期以來，以色列新增病例、重症和死亡分別下降了98%，93%和87%。他們組最近還在Nature Medicine 發表專業論文，直指疫苗在以色列的實踐非常成功，可以說超過了任何人的預期。即使在如此強有力的證據麵前，中國都有人寫文章黑美國疫苗在以色列的成效。
以色列遠離美國本土，不惜用重金鎖定和購買美國疫苗；加拿大的安大略省離Moderna的波士頓公司總部近得不能再近了，但是安省最近因為疫情失控，滿世界找疫苗，還有可能讓總理宣布加拿大進入緊急狀態。這一對比，讓我們不得不感概兩點：猶太人時刻生活在對人身安全的警覺中；猶太商人和政客的厲害。
第二個好消息來自聖路易斯華大校友和CDC主任Walensky，她在今天的國會聽證中重述了CDC網站的數據。先說個概念，那就是“突破疫苗防線的感染”，或者所謂的“突破感染”，指完整接種疫苗的人士仍然感染了病毒，可能的原因涉及突變株感染，免疫缺陷或使用了免疫抑製藥物的狀態。CDC主任說美國現在擁有略少於6000的突破感染病人，占8400萬接種人群的0.007%，並且在這6000例突破感染中30%的人沒有任何症狀，以此可見疫苗的驚人效果，比95%的保護率還要好很多。這裏有兩個數字：6000和0.007%，耶魯教育出了滑頭總統克林頓，他曾經告訴競選幕僚，在絕對數和百萬比同時出現時，你隻選那個對你有利的數字說事。天朝的科學家也學會了這個真實的誤導技巧，我就看見天朝免疫學教授拿近6000例突破感染說事。
中國人不視偷書為偷，貌似應該以任何形式鼓勵人們去讀書。好的文章被人盜版，這個雅美之途很明白，很多文章都被那些沒有底線的家夥們偷竊。評價疫苗是否有效，要看人們是否冒險走私它們。胡錫進這次說漏了嘴，曝露出中國現在已經存在走私的輝瑞疫苗，他透露“別人表示能幫我搞到輝瑞的接種”。因為中國現在還沒有批準輝瑞疫苗，私人卻搶著接種，可能隻有權貴階層才能享受。現在輝瑞疫苗又使我們當年知道的這種局麵再現，感謝美國的科學家：
“看見這個調侃的圖片，我想起當年的流行語，便在朋友圏寫道：“九十年代在美國流行這種說法：一等美女嫁美軍，二等美女嫁德軍（包括歐洲), 三等美女嫁日軍，四等美女嫁偽軍，五等美女嫁共軍。看來劉欣勉強屬於二等美女，嫁了土爾其德軍[呲牙][偷笑][偷笑]”
我師兄在八十年代中後期拿到公派留德的通知時，還在耿耿於懷，稱留美名額被北京的機構獨吞了，歐洲機會留給我們武漢的。當年怒對克林頓的北大女生嫁美國人，使館被炸後學生們白天遊行，晚上準備托福和GRE，所以當年一等美女嫁美軍是千真萬確的。現在則不見得，我今年的學生拒絕Boston College選擇倫敦的King’s College。”
美國、英國和以色列的疫情穩定了，但是全世界的疫情仍然相當凶險，看看印度驚人的每日30萬新病例就知道了。巴西每天死亡3000人，墨西哥的死亡人數突破21萬人。發達國家中也有加拿大告急，法國陷入似乎無窮盡的封城。德國的新增病例仍在高峰，沒有輝瑞在德國本土的幫助，那BioNtech小公司的產能連自己隻有八千三百萬人口的國家都不能滿足。
為此美國國務院向美國公民發出警告，應該盡可能呆在家裏，因為全球超過80%的國家仍然處於新冠的危險中。
輕鬆時刻：
兩兒子分別讀了華大MD和斯坦福本科的朋友這樣對我說：
“我在漢堡的同學轉了這個帖子在我的班群裏。你看，你的文章是如何傳遍globe的 …… do you know what is its R0 parameter of your posting now?”
我這樣回答：“R0 應該超過了新冠，還是要謙虛點，我文章的傳播指數趕不上麻疹。[偷笑]”
他那華大MD的兒子醫生剛出爐沒幾年，就比他這位資深計算機專家的老爸掙得多，還有什麽不感謝我們華大的？寫於2021年04月21日。
