雅美之途
教育，人文，社會
這篇博文再次把我們帶回到當時印度那場極為可怕的新冠疫情的暴發。感染曲線幾乎呈直線上升，像攀登珠穆朗瑪峰一樣陡峭，令人恐懼；而死亡率往往會滯後才能反映出來。現在回頭去審視，我大致可以歸納出如下幾個解釋印度新冠病毒泛濫的主要原因。
首先，印度當時出現了傳播力極強的 Delta變異株，傳播指數是原始株的兩倍，潛伏期還明顯縮短；其次，印度的社會結構為病毒傳播提供了天然的溫床，他們的人口密集與公共衛生狀況差，經常在宗教節慶中大規模聚集，甚至擁有恒河沐浴或抬屍上街祭奠等習俗。作為一個發展水準較低和宗教多元的國家，這些因素疊加起來使新冠病毒在印度的傳播真是雪上加霜。
另外一個關鍵因素是印度的疫苗接種率極低。印度本國的疫苗製備能力有限，而美國疫苗進入印度的速度也相當緩慢。當時印度全國的完整疫苗接種率隻有 2%–3%，隻接種一劑疫苗的人群也不過是10%，因此基本沒有形成有效的免疫屏障。
當我們談及氣候因素時，強紫外線確實對病毒有一定的抑製作用，但是印度的現實是反其道而行之。這也從側麵推翻了那位MIT經濟學教授過去提出的所謂“紫外線將顯著減緩疫情”的論斷。盡管紫外線能殺死病毒，但在真實社會環境中並不起決定性作用。印度當時進入高溫季節，加之人口密度極高，仍然無法阻止病毒在亞熱帶地區的迅速擴散。
綜合這些因素，印度在 2021 年成了病毒大規模傳播的地方。世界各地獲得群體免疫的方式各異，至少當時印度是以最悲傷的途徑，甚至達到就地燒屍體的程度。
《印度新冠病毒逆紫外線繁殖嗎？》
印度疫情曲線仍然在爬升，還沒有看見緩解的趨勢。現在得到的最新科學證據是，印度突變株雖然能夠使中和抗體的效力下降2-6倍，但是遠沒有南非突變株降低抗體結合力的10倍那麽嚴重。mRNA疫苗非常強大，對於下降幾倍的新冠病毒突變株都會有保護力。我覺得輝瑞疫苗應該能抵抗印度突變株，印度自己的疫苗都對突變株有抵抗力。
印度突變株隻是造成印度疫情泛濫的一個因素，更為重要的原因應該是印度放鬆了對聚會等社交隔離措施的限製，因為社會風俗或政治競選等原因。
去年MIT教授在普林斯頓演講時，給出了一個有趣的結論，認為世界各地新冠流行與當地的紫外線含量呈現負相關性，並且將它用於解釋新冠流行的季節性波動，大家可以看我以前的博文。但是印度現在是炎熱的夏季，據說3-4月是最熱的時候，為什麽新冠反而更加瘋狂？
我不認為印度新冠突變株產生了耐高溫的變異，或者說獲得了抵抗紫外線的能力。我認為恰恰相反，紫外線在某種程度上可能抑製了印度新冠病毒的繁殖。
讓我談點推理，昨天（5月1日）印度的新病例高達39.2萬，死亡人數為3689，死亡率是0.94%，這個率並不高。你可能說這是死亡率的滯後現象，但是印度從四月中旬爆發第二峰以來，死亡率從來沒有超過1%。印度並不是死亡率永遠都低，印度在冬天的今年1月4日的死亡率為201/16,375=1.2%，比現在高些。反觀美國，在1月14日高峰期的死亡率要高很多：3,980/238,732=1.67%，美國現在的死亡率也有705/44,682=1.57%。美國高峰期的死亡率幾乎是印度現在的一倍，我們比較的是世界醫學最發達的國家與最大的發展中國家。
再陳述一個事實，我的題為《拜登政府應該迅速關閉印度赴美航班》的文章發表不到24小時，拜登總統宣布了限製從印度赴美的航班，禁止非美國公民入境。
有些網友以公民為由認為拜登應該持續開放航班，我當時認為那是站不住腳的。印度是英國前殖民地，大量英國公民在那裏，照樣及時斷航，西班牙、加拿大或其他歐盟國家也是。武漢內外全是中國公民，照樣封城，雖然我認為武漢人民因此付出了沉重的代價與犧牲，在沒有準備好時不應該這麽極端。但是流行病的隔離是非常有效的，迅速斷航就是措施之一。
朋友後來調侃到：“估計是白宮幕僚讀了你的博文和下麵的討論了，然後改變觀點了[Trick]”。
我也覺得這種可能性有，不僅天朝派大量水軍在我博文後外宣，白宮也開始遊覽文學城了。拜登特別喜歡雇他家的敗家兒子讀的耶魯的畢業生為幕僚，不僅國家安全顧問、商務部長，貿易代表或氣候大使為耶魯人，低階的官員也在New Haven的校園裏學過中文。
我幾年前就預見到了：“新貴族家裏的女孩則走婌女的培養道路，小提琴的私人老師當然不能少，向樂隊首席進軍，若能在卡內基音樂廳登台更會為申請耶魯加分不少。另外，每學期也應該花費幾千美元聘請私教，開始手捧《漢語入門》（《Mandarin For Beginners》）苦讀，因為他們在貴族圈子裏已經打聽到，耶魯校園的熱門外語已經不再是法語或拉丁文了，而是十分難學的中文”。
我對美國控製新冠疫情充滿信心，在見到群裏的有些悲觀情緒後，我這樣說：“美國形勢一片大好，戰勝疫情可能性很大，疫苗能夠抵抗印度株，總統加大投資的效率還沒有完全體現出來。賭美國國運總會贏的，遨視世界是我們每天見到的，2008從穀底到現在退休金早就翻了”，朋友說我這是巴菲特的口吻。巴菲特是法裔美國人，在華爾街與猶太人合不來，便回到Omaha, Nebraska 鄉下的老家自己幹。阿肯森是英裔、德裔和蘇格蘭裔普通白人的後代，我從阿肯森那裏學到的最可貴的美國人的品質就是樂觀主義精神，總是全力以赴，滿懷激情向前衝，遇到困難再說。
這是我經常提到的人才品質裏麵一個十分可貴，但是常被忽視的東西，那就是courage, 很難找到中文的確切翻譯。阿肯森總是說我隻是一個rheumatologist, 開始根本不懂蛋白，但是他也獨立或參與發現了補體三個最重要的膜蛋白：CD46, CR1和DAF。論純智力，我真沒看見他絕對聰明的地方。
虎媽夫婦發現包括猶太和華裔等移民團體的三大特征，普通美國白人很少：sense of superiority, insecurity and impulse control, 這是移民成功的關鍵。普通白人不需要讀名牌就能生活的好，姓Wu, Zhang或Xu的老中需要些什麽耶魯的裝門麵，爭取到第一個麵試機會。朋友告訴我，簡曆上的中國姓氏使他處於劣勢，隻要能麵試就能拿到醫生的工作。寫於2021年05月02日。
當時印度的疫情如火如荼、病例數直衝雲霄。在這種情況下，美國本應迅速暫停來自印度的航班。然而事實卻相反：美國不僅沒有關閉航班，反而加班加點增加航班，把印度的乘客不斷運往美國。這一幕在當時看來極其荒唐，其背後的邏輯至今仍然令人難以理解。
有一種解釋認為，這或許與拜登政府中的副總統哈裏斯具有印度裔背景有關。哈裏斯在競選過程中在多重族裔身份之間自由切換：她可以是黑人、亞裔，也可以是印度裔；但在那個關鍵時期，她的陳色肯定是印度裔。
所幸最壞的結果沒有出現，印度暴發的大規模突變株對美國的影響沒有預期的嚴重，美國當時的疫苗對印度突變株也有良好的保護力，美國躲過了一劫。
《拜登政府應該迅速關閉印度赴美航班》
美國不但不關閉來自印度的航班，新聞還稱美國和印度的航空公司還在加班加點增加飛往美國的航班。看到這則消息真是讓人難以置信，居然還有這樣的事？
拜登政府確實是荒唐之極，那個印度裔的副總統就這麽有實權？要將美國剛好的疫情再次點燃？拜登還想付川普當年不關歐洲航線的同樣代價？
印度這曲線，令人頭痛，也引人深思。與美國曲線相比，Y軸的數量還是相同的，但是印度的人口更多，如果惡化後果不堪設想。朋友問我這是不是ADE造成的？我說不是。ADE會加重感染病程，更多的是對死亡率產生影響，這裏是傳播的迅速增加。當然死亡率會有個滯後的效應，印度現在的死亡人數也在增加。
現在有個奇怪的現象，那就是印度這次爆發的疫情的死亡率均低於1%，與以前美國東海岸爆發時的死亡率為2-4%有所不同，可能就是這個死亡率的滯後效應。
印度昨天新增37.9萬，已經幾天超過了美國元月份的最高峰值，但是印度有13.6億人，為美國的3-4倍，印度昨天死亡3645多。所以印度的新病例和死亡人數的絕對值創世界紀錄，但是比例仍然離美國疫情最重時差不少。印度新病例和死亡曲線之陡或增加之快，舉世罕見。
如果政府防護措施沒有大變，我想在一個月內也不應該有如此顯著的變化。不知現在流行的印度病毒株的傳播指數R0和致病性是否發生了巨變? 並且是在天氣轉暖時的突變。
從王瑾醫生提供的曲線看，已知印度突變株的致病性屬於中等水平。另外一種最不可能的解釋是，印度突然改變了統計方法，盡管這種可能性不大，因為印度人在街上大量焚燒屍體是事實。
印度自己的幾個突變株，像B.1.617，已經在全球傳播。我們需要考慮印度的基因組測序能力有限，但是他們在印度同時也發現了英國、南非和巴西突變株。印證我們逐步認識到的事實，這病毒無從防起，隻有麵對。
華大校友創辦的吉列德公司生產的“人民的希望”和美國默克公司都在向印度開放專利，擴大抗疫藥物的生產，印度總理還在抱怨美國總統拜登在釋放疫苗原材料上不夠積極。關於印度三個突變株是否逃逸了抗體或疫苗保護力的問題，現在還不完全清楚，初步的資料顯示隻是一定程度的逃逸，抗體仍然有保護力，應該不是太可怕。
印度自己生產的Bharat Biotech疫苗能夠保護B.1.617 突變株，華大Mike Diamond實驗室也賣了疫苗給印度。如果它們都有保護，我們推測mRNA疫苗更應該能行。美國仍然隻是禁止去印度旅行，但是沒有像英國、西班牙禁止來自印度的航班，拜登會因此付出代價的。印度的悲劇是醫療係統被擠兌了，氧氣出現短缺，更不說ICU床位了。
印度新冠病毒的逆季節快速傳播屬於罕見的現象。去年MIT教授在普林斯演講時，似乎做出了一個重大的發現，認為新冠在世界不同地方的流行曲線與紫外線的含量呈現明顯的負相關性。紫外線充足的夏季新冠病例自然降低，不知印度突變株是如何扺抗紫外線的？
我們以前最為擔心的事情發生了，新冠在貧民窟甚多的印度和巴西爆發。還有一個現象，印度總統莫迪和巴西總統都是近乎川普這樣的政治人物，靠政治作秀來抗疫。他們國內的政治製衡能力還弱於美國，所以夠他們的民眾吃苦頭的。寫於2021年04月29日。
看到世界衛生組織對中國國藥疫苗的評語，真是令人啼笑皆非。如果他們給出的評價如此差勁，那為何最終仍然推薦國藥北京和國藥武漢的疫苗？這本身就非常奇怪。
世衛的評語指出，國藥疫苗對老年人以及有基礎疾病的人群的保護效果不可靠。而中國方麵的臨床試驗數據也確實頗為詭異：居然出現男性與女性受試者嚴重失衡，分別是 11,598 對 2,167。更關鍵的是，疫苗最需要證明有效性的群體是老年人，但試驗中年輕人與老年人的比例竟然是 13,556 對 209。
如果女性受試者如此之少，老年人樣本更是少得可憐，那麽這些疫苗到底設計去保護誰？基於這樣的數據得出的結論當然難以讓人信服。我至今仍然無法理解，當時為何會出現這麽奇怪的受試者比例。
《世界衛生組織發現的國藥疫苗的硬傷》
國內的自媒體就是在胡說一氣，居然稱世衛組織對國藥疫苗的報告是中國疫苗的高光時刻，他們簡直是吹牛不打草稿。
華大年輕教授Ali Ellebedy的報告或許能給我們一些啟示。他以X和Y軸分別代表疫苗刺激的T細胞免疫反應（釋放細胞因子）或B細胞反應（合成中和抗體）的能力，將各種疫苗放在圖中，中國滅活疫苗是所測定的世界疫苗中最差勁的，位於左下角；輝瑞和Moderna疫苗在右上角，為最優質的疫苗。這是評價疫苗質量的硬性科學指標，任何組織在評判疫苗時都必須麵對這些事實。
讓我們談談世界衛生組織對中國疫苗的報告，他們最後的結論是以列表的形式展現的。我看完表格後覺得，如果WHO公正，不應該批準中國國藥的疫苗，可以批準科興疫苗。但是世衛組織在今天還是批準了國藥疫苗，應該是世界現在太需要疫苗了。
關於國藥疫苗對老年人或者擁有基礎疾病的人群的預防效果和安全性，世衛組織都是評價為沒有信心或者根本不能被信賴。科興的有效性稍好些，但是安全性也沒有保證。可以看後麵引號部分的專家對世衛評語的判斷，也可自己看表格中逐條的世衛組織結論。實在是令人相當失望，國藥董事長拍胸脯的100%有效的疫苗原來是這樣的。國藥疫苗在60歲以上“老人”的數據這麽差，如何麵對80%的新冠死亡率都來自老年人的現實？擁有基礎疾病的人士感染新冠後的死亡率奇高，不能預防他們的疫苗到底有什麽用？以前吹噓對重症100%有效的結論蕩然無存，因為重症多發生在基礎疾病合並感染者。
我長期認為國藥疫苗的數據存在漏洞，所以從一開始就質疑，現在我的猜測從世衛組織處得到了證實，但是害得我犧牲了一個公眾號。我同意這位專家的解讀：“WHO對國藥集團數據的證據質量陳述（statement on quality of evidence）顯示：國藥集團的BBIBP-CorV對18-59歲且不合並危險因素的成年人，預防PCR確診COVID-19的保護效力，證據可信度高、安全性（嚴重不良事件）的證據可信度中；對於老年人和伴有危險因素人群，保護力和安全性的證據可信度均為極低”。
中國國藥疫苗臨床試驗的設計者不知道是在哪裏學的醫？或者在哪裏受的專業訓練？如果他們受過良好的職業訓練，我則高度懷疑有些數據在報給世衛組織前消失了。硬數據出來後中國國藥疫苗的硬傷累累：首先，在我的印象中，中國實施獨生子女政策後，男孩確實比女孩多，但是也不至於出現男性受試者11,598對女性2,167這般的懸殊比例。第二，中國在逐漸進入老年化的社會，獨生子女政策造成現今的中國是四位老人需要一對年輕夫婦照顧的局麵，但是這次參加臨床試驗的年輕人（18-59歲）對60歲以上“老人”的比例是13,556對209，難道中國老人怕死不敢參加臨床試驗嗎？另外，擁有基礎疾病是新冠致死的重要原因，為什麽中國臨床試驗時在超過萬人的試驗參與者中隻選擇了374位高血壓和300位糖尿病患者？
國藥疫苗最為荒唐的數據來自在中東國家巴林的臨床試驗。我們暫時不細談疫苗有效率的計算公式，這個需要專業人員的參與，因為每個臨床試驗的算法都不同。但是我這外行都能看出，那個所謂的90%或91%的保護率是極富誤導性的。18-59歲的疫苗組的新冠病毒感染率是282/282+2178=11%，60歲以上疫苗組的感染率是65/65+238=21.4%。我們會打五人中就有一人感染新冠的疫苗嗎？不會。
那麽他們怎麽算出90%或91%的保護率的呢？原因是他們在巴林做臨床試驗的地方，應該是病毒在空氣中彌漫。可能是在耶魯枯骼會的那樣封閉的空間，沒有窗戶，裏麵出現病毒流行後，全部人員還必須在裏麵呆上一個星期而不允許出來。除此之外，我們很難找到年輕人的感染率為2949/2949+2373=55%，老年人為328/328+110=75%的環境了。美國感染為世界之最，累積感染也就是10%左右。
最後分享一則消息：耶魯的一代投資傳奇，David Swensen，昨天落幕。他與癌症搏鬥了九年，去世的前一天還給學生上過課。在過去的三十多年裏，對耶魯貢獻最大的人就是David，以至於耶魯有個運動希望以他的名字命名一個住宿學院。他也是美國大學捐贈基金的教父，影響到哈佛和普林斯頓等眾多大學。Swensen將耶魯捐贈基金從1985年的10億美元增加到現在的312億美元，使耶魯達到富可敵國的程度。雖然他在耶魯獲得經濟學的博士學位，但這位丹麥後裔是美國中西部男孩，在Wisconsin 長大，讀的本科連州立旗艦Madison, Wisconsin都不是，為University of Wisconsin-River Falls畢業的。
借此機會再次重申我對學校品牌的看法：本科院校在某種程度上代表一個人的智力水平，但是這條對家境貧寒的學生不適用；研究生院則代表學生努力的程度。這兩者對於人才的成功都很重要，對科學或學術界的人才還涉及他們在哪裏完成的博士後或職業訓練，在美國永遠有重新洗牌的機會。這裏僅適用於美國學界、華爾街或政界，對於實踐性職業的醫生、會計或工程師，非名牌大學出來的也可以生活得很好。寫於2021年05月07日。
這篇文章談到美國為了鼓勵民眾接種疫苗，采取了各種物質激勵措施，甚至通過零花錢或球賽票等活動來推動接種。對那些在我們社區做維修的普通美國白人，我總是提醒他們應該盡量去打疫苗以避免感染。
在文章裏提到兩件與自己相關的事情。首先CDC 的新任主任 Walensky是我們華大的本科校友。她從華大畢業後去霍普金斯讀醫，這是美國醫學領域最好的學校之一，也一直與華大醫學院是競爭關係。之後她在哈佛接受醫學訓練，並成為 MGH（麻省總醫院）感染科主任，最終被任命為 CDC 的負責人。她上任不久，就宣布美國人可以選擇是否佩戴口罩，這讓人們感覺 CDC 終於給出了一個讓社會看到希望的信號。
第二件事情是，新冠疫情發生後，各個學科的人都希望用自己的專業貢獻一份力量。我們也參與了一篇合作研究論文，發表在《Science Immunology》上，算是為抗疫做出了一點點努力。在疫情最艱難的階段，我太太也參與誌願者工作，處理病人的樣品，用於科學研究。麵對可能帶有感染性的病人樣品，當時她的壓力可想而知，但是她依然堅持了下來。我們以不同的方式，為人類共同抗疫貢獻了自己的那一份力量。
《美國想盡辦法讓大家打疫苗》
聖路易斯華大和霍普金斯醫學院校友，CDC主任Walensky, 終於要讓我們摘掉口罩了。僅限於完全疫苗免疫者，不分室內和室外，沒有社交距離，這是美國抗擊新冠病毒的裏程碑步驟。但是CDC強調在公共巴士、醫院、機場、監獄和無家可歸帳篷的環境仍然需要口罩。至於具體的場所，CDC將決定權留給當地的機構，比方說，商店在門口規定戴口罩，你仍然必須遵守。
我當然對CDC的此大膽決定擔心，覺得有些冒險，CDC給人的感覺是從過份小心到相當激進，希望曆史會作出正麵的評價。主要的原因是，在美國公共場合，你根本不知道誰打了疫苗。在雜貨店裏，你周圍不戴口罩的人恐怕就是位不想戴口罩的，他根本沒有打過疫苗。
但是CDC主任Walensky是受過良好教育的專家，連技術官僚都不是，她是哈佛MGH的前感染科主任，所以我們還是應該相信她。她做決定的主要依據恐怕是打了疫苗後的突破感染率隻有0.007-0.01%，疫苗之效力超出了很多人的想象。美國確實是在走一步看一步，現在美國大概35.8%的民眾為完全疫苗免疫過，18歲以上至少接種過一針的民眾為59%，隻有讓我們這些人當個試驗品看看。
完整疫苗免疫的再次突破感染後有30%的人沒有任何症狀，完整免疫的人仍然會傳染病毒，但是疫苗所誘導的抗體和T細胞能降低這種傳播。最近新聞稱美國洋基棒球隊的三位教練和四位工作人員在打過疫苗後發生突破感染，他們七位裏麵隻有一人有症狀，但是他們之間卻相互傳染。還好洋基隊員沒有感染，他們還能3:1贏球，隊員需要大幅度地呼吸，所以更容易擴散病毒。作為St. Louis Cardinals的故鄉人，這時候還是希望Yankees好。
拜登在疫情方麵的昏招是放棄美國疫苗的知識產權，這個建議遭遇來自所有疫苗公司和德國的反對，看來實施起來比較難。
但是作為二手車營銷商的兒子，拜登現在是想盡一切辦法促進美國人民打疫苗。雖然美國打疫苗的速度在放緩，但是仍然是在奔向群體免疫的路上。拜登在疫情方麵的幾個目標都已經實現，包括在上任100天時美國將實現二億劑量疫苗的注射。
拜登現在又設定了更高的目標，要在今年美國獨立節時達到70%的美國居民至少部分注射疫苗。為此拜登宣布，美國政府已經與Uber和Lyft這兩大共享汽車公司達成協議，他們將從5月24日開始直到7月4日，免費運送民眾去疫苗接種點。Uber拒絕透露這筆費用從哪裏來，但是內部消息是，副總統哈裏斯的妹妹Maya Harris也很優秀，副總統的妹夫Tony West是Uber公司的總法律顧問，他是否在中間周旋了，我們不得而知。美國數州也開始動用社區學院供疫苗接種用，聯邦政府還會派FEMA去援助。
更為重要的是給美國人物質獎勵以鼓勵他們去打疫苗，給零花錢，啤酒或球賽門票是小額獎勵，西弗吉尼亞州長希望給年齡在16至35歲的接種者每人100美元的證券。俄亥俄共和黨州長Mike DeWine讓人有些遺憾沒有住在他的州：他要發行彩票讓五位俄亥俄居民有機會每人贏一百萬美元，另外，他將全免五位俄亥俄青少年讀州立大學的學費和生活費。美國是越保守越難打疫苗，嘻皮士成堆的舊金山走在新冠清零的路上。
疫苗是我們戰勝新冠的強大武器，我們不反對lockdown, 但是不可能無限製地lockdown下去。王瑾醫生借以色列的曲線這樣說明疫苗是具有長久效果的：“上麵這張圖是以色列在兩次不同lockdown （10/2020 和1/2021）不同效果。10/20那次是棕色線，lockdown 以後一旦解禁病例反彈明顯。1/2021是粉色線，使用疫苗後，有長期的效果”
我們也可以看英國漂亮的病例曲線，死亡人數僅11人，逼向單個數字。我在一年前的三月份說的話還是很管用的：“在一邊倒痛批英國“群體免疫”做法的時候，我們還是應該冷靜分析，英國在很多方麵都是先進的，最重要的是他們思想的深邃。英國人總能做出讓世界震驚的事情，現在仍然深遠地影響著世界，英國崇尚個人主義的色彩在美國仍然很濃”。英國和美國都是為有犧牲多壯誌，可憐了那些80歲的老年人。
我們的文章終於在Science Immunology發表，與耶魯合作的，兩家發現了非常相似的現象。大家不要競爭，合作雙贏。主要的結論是新冠病毒迅速活化了屬於innate immunity重要組成部分的補體係統，補體裂解產物在新冠病人血清中增加顯著，尤其在重症患者中更多。血栓形成與內皮細胞的損傷直接相關，補體活化傷及內皮已經在幾種小血管疾病中被證實，我們推測補體活化也與血栓形成相關，所以文章對診斷和治療都有即時指導意義，這就是Science子刊願意盡快發表的原因。
我從去年1月18日關注新冠的首篇博文，一路走來十分不容易，當時得知同濟同班室友的武漢中心醫院主任因為新冠去世時，悲痛之情迫使我在古董社區的深夜行走。現在我可以告慰江學慶同學的是，為了抗擊新冠，我還是蠻努力的。
文章是各位作者共同貢獻的結果，各人都盡了自己的責任。我們觀察美國社會時，很容易想到美國無敵的海軍，那些所向披靡的航空母艦群，管理之精準令全球信服。其實美國企業裏的設置與管理，上下級的關係，就是美國軍隊的翻板。輝瑞在短時間內製備出高質量和工業化產能的mRNA疫苗就是例證，mRNA疫苗在某種程度上是集現代分子生物學之大成的係統工程。我在阿肯森實驗室20多人的次輝煌時期工作過，美國人之團隊往往能產出高水平的科學與技術。寫於2021年05月13日。
這篇文章寫於疫情仍在進行的時期，當時就已經討論了新冠感染可能帶來的後遺症。事實上，新冠後遺症具有一定的共性：病毒侵入組織後，機體會產生免疫反應，而這種炎症反應在攻擊入侵者的同時，也會導致局部組織的損傷與隨後的修複。因此從病理角度來看，新冠可能帶來一係列慢性影響，這是完全可以預見的。
更重要的是，新冠並非一次性感染就會結束，許多人會經曆多次感染，而每一次炎症反應都會在機體內疊加，使損傷與修複的過程不斷重複。在文中，我也引用了自己過去關於炎症研究的相關例子，有興趣的讀者可以參考。同時，我還借鑒了華大呼吸科主任在哮喘領域的最新研究進展與理論框架，並將兩者結合起來進行討論。
《新冠感染的後遺症到底有多麽嚴重？》
這個問題存在於我們很多人的腦海裏，特別是全球感染了新冠病毒的一億五千多萬的幸存人群中。不幸去逝的三百多萬人就一了百了，再也沒有痛苦了。我們這些病毒陰性的人也在擔心，因為隨時都有可能被感染。
我們同濟在英倫做醫生的校友從新冠感染中有幸恢複過來，我每次提到新冠後遺症時，他都說：“你別嚇我”。這次我又要用聖路易斯大學感染專科醫生王瑾的發言來嚇唬他了：
“今天看到一位50歲去年11月份得新冠危重病人。雖然肺功能恢複了，腦子徹底糊塗了。回答問題極慢。由於新冠的腎衰，上月開始血透。最難受的是她雙腿和左手全部因為血栓，嚴重缺血壞死。雙腿都截肢到大腿上部。左手手指也都幹性壞疽。看得我觸目驚心，心痛不已。無法想象這麽慘的新冠傷害，仿佛經曆酷刑”。
王醫生的話我最信，她也不忘這樣提醒：“這位病人新冠前也就是既往有糖尿病史，腎功能有一點高。大家還是盡量保護好自己。疫苗加口罩。如果再有人說新冠就是流感，一定別相信”
我剛寫了打完mRNA疫苗後的副作用的文章，現在再談感染新冠病毒的可能後遺症，你讀完文章就會積極去打疫苗了。因為新冠感染確實是個nasty syndrome，幾乎可能涉及全身各器官，甚至伴隨你終身。
我做過很多年的免疫複合物誘導的組織損傷，如果隻注射一個劑量的抗腎小球基底膜（Anti-GBM)的抗體，可以造成腎組織損傷而導致蛋白尿。但是如果反複給動物注射抗體，則會導致腎組織的壞死和纖維化，所謂scar形成，最終是腎衰和死亡，當時我們就證明急性免疫反應是會有晚期後果的。
當時我是處在一年內發表兩篇JCI （Journal of Clinical Investigation)的一作論文的歲月，成天泡在實驗室，現在不可想象了。我當年是通過代謝籠子收集大鼠的24小時尿樣, 然後離心後再通過Lowry法測尿中的總蛋白。當年剛好與Stan Korsmeyer實驗室的博士後做室友，他當時做Bcl-2相關蛋白的前沿研究，特別是發現了蛋白的凋亡結構域，文章發表在Nature上。他曾對我這樣調侃：“挺有意思的，有些人做蛋白結構域，有些人測尿蛋白”。人與人確實不同啊，這家夥現在Tulane大學當係主任。
我們現在仍然不知道新冠的長期後遺症，雖然絕大多數人在病毒消失和炎症吸收後似乎痊愈了。但是根據美國梅奧診所提供的醫學知識，新冠病毒可以造成廣泛的器官損傷。有些病人不是簡單的乏力，而是擁有所謂慢性乏力綜合症。肺部不適經常存在，表現在慢性咳嗽等症狀。免疫功能紊亂會導致各種關節痛、胸痛或肌肉痛；神經係統的涉及則呈現出記憶障礙，味覺喪失，抑鬱和煩躁，一些人在站立時會出現頭昏眼花。新冠的器官損傷以心髒，肺和大腦為主體：短暫或永久的心肌損害，造成心律失常、傳導阻滯或心衰；永久肺損傷，嚴重的會導致呼吸困難；腦部表現則是中風機會增加，癲瘨發作，以及帕金森病和癡呆症狀的加重。新冠傷及內皮細胞幾乎是它的特征之一，這也是後續血栓形成的病理基礎。
我們繼續談急性病毒感染可能造成的後遺症，這涉及到聖路易斯華大著名教授Michael Holtzman（霍爾茲曼）的工作。他的核心結論是哮喘是因為早期病毒感染所造成的，並且有些病人會因此付出代價。
現在華大講座仍然可以在Zoom上聽，大流行結束後就沒有機會聽到這些世界一流的報告了，所以大家應該珍惜這些機會。正好應朋友要求我談霍爾茲曼的演講，很多人依靠我出華大講座的通知，但是那天我出通知晚了，在報告之前才帖出。霍爾茲曼實驗室一堆的華裔教授或科學家都不知道他要在全校做報告，所以幾乎都沒有聽講。而這些研究成果很多是華裔科學家做出來的，大家可以看其中的一張圖，霍爾茲曼列出的幾篇關鍵文章，華裔第一作者的占了大約一半，包括哈佛本科畢業後在華大讀完MSTP 的學生。
這裏是不同的文化，大教授希望你多幹活，少聽講座，老中對於這些也不在意。而阿肯森所營造的文化則完全不同，秘密時刻為他填寫行程表，放在固定的地方，任何人都可以看到他每天在幹什麽，甚至連他的航班起落都寫得清清楚楚。阿肯森以前風光的時候，30%-50%的時間在旅程中，全世界到處邀請他去做報告。
與此相反，太太以前的老板在五點鍾下班之前，他會在你走時抬頭看牆上的鍾。朋友曾經告訴我，密西根的老中教授在臨近下班的時間索性坐在實驗室的門口，看你是否好意思提前走。這些對阿肯森來說幾乎是不可想象的事情。我以前談過阿肯森在用錢上的風度，他真不富有，但是他在很多方麵做的都很地道。有位美國老技術員退休時，我請他去小西貢餐廳吃飯。我問他阿肯森成功的原因是什麽，他說約翰擁有罕見的對人的親和力。這個不是科學，是父母遺傳和教育他的結果。
回來談霍爾茲曼，認識很久，我要小心點。我在報告的提問階段給他提了這個問題：“A side question. We have observed the lymphoid germinal center-like structures in the late stage of Sedai infection, any new insight to explain this phenomenon? Is that possible that mucus accumulation or cytokine was related to it?”（中文大意：“一個其他的問題。我們以前在仙台病毒感染的晚期發現淋巴生發中心樣結構，你對此現象有些新的解釋嗎？是否可能與粘液聚集或者與細胞因子有關？”）。這個問題涉及我們以前與霍爾茲曼合作的結果，當時我們隻共同寫了會議摘要，但是沒有展開成文。那就是在補體缺陷的情況下如果感染病毒，在肺組織能夠產生大量的淋巴濾泡。Mike仍然沒有給出詳細的解釋，但是承認在COPD（慢性阻塞性肺疾病）的病人中可以見到這些結構。
霍爾茲曼是華大肺科的幾十年的主任，為阿肯森做大內科主任時任命的。這是大主任識人有水準的表現之一，慧眼識珠，使一位普通教授成為世界學術界的領袖，當時阿肯森任命時曾讚揚霍爾茲曼做事非常仔細。霍爾茲曼現在是無限風光，但是當年他可是慘旦經營過，有位張姓女士跟他，早年連BBRC 都發表。我如果能大膽估計，霍爾茲曼的學術人生裏掙到的NIH研究經費，總值加起來恐怕近億美元。因為經常聽到他拿千萬美元資金的消息，他拿經費的能力與他做演講和寫文章的圖一樣漂亮。他隻發超大型的文章，從最具挑戰性的雜誌投起，所以即使後來發在Journal of Immunology的文章也是十幾個複合圖，把手下的人累死。
霍爾茲曼的學術成就大嗎？這個我不想直接說，但是與阿肯森和Yokoyama不在一個級別上，後麵兩人都擁有影響學界方向性的重大發現。霍爾茲曼有很大貢獻，但是他始終在完善自己的理論中，也等待著被學術界的追捧。大家可以看他的演講題目：“病毒感染後的肺疾病，現在終於每個人都感興趣了”，言外之意是以前相信這個說法的人不多。因為現在是新冠的時代，新冠病毒感染後是否會留下後遺症？霍爾茲曼的理論是肯定會有，並且對於有些人還十分嚴重。
這裏需要花點時間談談肺疾病的世界兩大流派，一派就是以霍爾茲曼為代表的。我們以哮喘這個常見病為例，霍爾茲曼的理論是感染特別是病毒感染是哮喘的主要原因。另一派認為哮喘是自身免疫性疾病，為機體的免疫係統誤傷了肺組織，然後造成了肺氣道的緊縮。兩派互不相讓，我聽過不少故事，甚至人身攻擊。
霍爾茲曼將他的理論進一步推廣，認為早期看似很快恢複的急性感染可能對晚年的COPD或肺氣腫有影響。雖然病毒被清除了，但是病毒造成的損傷將會伴隨你終身，甚至會在你的晚年要你的命。大家可以看霍爾茲曼圖中的二個深紅線，代表他認為或推測的病毒感染所造成的數年以後的晚期肺損傷。霍爾茲曼是個天才的圖表藝術家，我也親身體驗過他書寫文字的優美。他們也有一些證據，甚至認為有些病毒或感染殘留物始終在那裏刺激免疫係統，所以感染與自身免疫的成份都有，讓我這個外麵的看客充當他們爭論的中間協調人。
他們最引人入勝的發現是，急性病毒感染在某種程度上刺激或活化了肺的上皮細胞或基底細胞，甚至肺組織的幹細胞。這些細胞是肺組織固有的，永遠在那裏的，不像炎症細胞是來去匆匆。這些肺的固有細胞通過自己或其他細胞分泌不同產物，特別是細胞因子IL-33和IL-13，持續刺激粘液產生和其他變化，從而導致慢性肺疾病。
霍爾茲曼無疑是猶太人，他在演講前還開玩笑說，以色列積極注射疫苗是因為遵循了舊約的教義。華大前神經內科主任David Holtzman似乎與他沒有親戚關係，雖然他們都是Ladue高中的，David是Alzheimer’s疾病領域的世界領袖。華大醫學院是什麽級別的學校呢？霍爾茲曼這樣的人物數不清，年輕人更厲害。
任何質疑mRNA疫苗效力的人，可以看文中的以色列著名計量生物學家Eran Segal的數據曲線，是疫苗而不是lockdown讓以色列走向了正常生活。他們相當於在一個870萬人口的國家，在一個種族多樣的地方，做了一個完美的現場臨床試驗。我持續跟蹤Segal教授的推特，他的數據是：截止五月九日：與今年1月份的高峰期比較，以色列的新病例、重症和死亡人數都降低了98-99%，這應該是輝瑞疫苗的驚人效力和以色列政府行政力的完美結合。以色列的百萬人中隻有5例新病例，百萬人中重症和死亡不到一人，基本上可以說以色列已經戰勝了新冠。他們現在可以開坦克去入侵加沙地帶了，希望不要讓新冠複燃。寫於2021年05月17日。
