雅美之途
教育，人文，社會
自從同濟美國校友覃文寧在去年底率領龐大的合作團隊在Nature發表論文和展示豬腎成功移植到猴子後，我們就興奮和期待這個重大科學進展的應用前景。
Mass General（美國哈佛醫學院麻省總醫院MGH）最近成功實施人類首例豬腎向人的移植，病人已經克服前期的免疫排斥出院，醫生還會每周檢查他二次。
50年代人類的首個腎移植也發生在MGH, 還有世界首個乙醚吸入式全身麻醉。
MGH為異種腎移植的成功舉辦了記者招待會，我全程聽了郵管視頻，包括醫生在采訪中的喜極而泣。這種場景，我隻在輝瑞CEO宣布新冠疫苗的臨床試驗成功後看到過。
實施移植手術的主刀醫生是位英語都帶口音的日裔，患者的腎內科醫生是位非洲裔，涉及頂層技術設計和突破的是我們同濟的美國校友覃文寧。從做出這些核心貢獻的人才譜看，我們不能不感歎美國是個神奇的國度。
勇敢接受手術的病人是位62歲的非洲裔，他在2018年接受過人的腎移植，四年後免疫排斥反應導致移植腎衰竭，糖尿病迫使他重回常規的腎透析，他的水鈉儲留已經危及到他的心髒和生命。依靠腎透析活命，每周三次，每次二小時，他覺得生不如死。現在麵對新技術製備出來的豬腎，他願意嚐試，不僅為他自己，也為了全人類的醫學進步。
阿肯森就是在MGH完成的從堪薩斯農民的兒子向精英層的飛越，當時MGH招的內科住院醫生隻有16人，一半是哈佛人，另一半來自外校。他進去後發現，哈佛的家夥們也隻有部分人厲害。
雖然記者招待會邀請了eGenesis的CEO發言，但是覃文寧在那種大場合缺席。我們應該讓全世界知道，這個導致豬腎成功移植的基礎突破來自覃文寧作為資深作者的Nature論文。在人類的科技長河中，往往那些原創性的科學家會被忽視。Sam Altman這個斯坦福退學生最近被稱為AI之父，但是真正推動AI理論發展的圖靈獎獲得者卻很少被公眾所知，這是很不公平的。
讀了他們去年底的Nature論文後，我這樣在朋友圈留言：“同濟美國校友覃文寧博士領銜的Nature文章，豬腎移植到猴成功，修佈了幾十種基因，為人類異體移植開路。她的成就代表著同濟美國校友的傑出貢獻之一，雖然同濟美國校友中人才濟濟，她現在是美國公司eGenesis的資深副總裁 (SVP)。因為她們使用了CD46和CD55作為抑製免疫反應的蛋白，我提議約上阿肯森會與她開會探討。如果大家對她們的這篇Nature論文有問題，歡迎告訴我，我看她是否有時間解答。這篇論文已經形成世界性影響，她最近也應該是頻於在各大主流媒體接受采訪。文寧是我們幾十年的朋友，我們擁有雙重經曆，同濟校友和同在聖路易斯華大做博士後。她說在華大的日子是美好的，我告訴她華大永遠都是很棒的”。
我很希望在博文中使用覃文寧在豬圈裏的工作照，那張照片成為我們的Talk of the town。通過覃文寧的同班同學和同濟美國牛人校友聯係，我得知最好應該使用她們製備的遺傳修飾豬的照片，還有覃文寧在我們附近的南伊利諾大學的博士畢業典禮的風景照。
他們的Nature論文發表後，我這樣給阿肯森教授和克隆CD46基因的同事凱西寫郵件：“Please take a look at this latest Nature paper on pig kidney transplantation into monkeys, where they introduced CD46 and CD55 to suppress complement activation. They successfully suppressed C3b deposition but not C4d deposition. They may need to introduce CSMD1 or C4BP to suppress the classic pathway. Also, the senior author, Wenning Qin, was my friend when she was at WashU as a postdoc in Arnold Strauss’ lab in Pediatrics. We graduated from the same medical school in China. An amusement for both of you. That is one of her working photos where she is cleaning the pig ranch for the first time in six years when her colleague took the photo. She said they have much cleaner GMP pig farms”。
ChatGPT: “請看一下這篇最新的《自然》論文，討論了將豬腎移植到猴子體內，他們引入了CD46和CD55以抑製補體活化。他們成功地抑製了C3b的沉澱，但沒有抑製C4d的沉積。他們可能需要引入CSMD1或C4BP來抑製經典途徑。此外，這篇論文的通訊作者覃文寧是我的朋友，她在華盛頓大學作為博士後在阿諾德·施特勞斯的兒科學實驗室工作過，我們是同一個醫學院的畢業生。這是她在清理豬場時，同事拍下的一張工作照。她說他們的GMP豬場現在幹淨多了，這將給你們倆都會帶來了一些樂趣”。
克隆CD46基因的美國同事凱西 : “That is amusing… a true scientist will even help clean the pig pens!! That is true dedication!!Thanks for sending this. We all love following this story. I wonder if the CD46 introduced added the entire gene or only one of the isoforms. I had found that BC isoforms protect better against the classical pathway than C isoforms. I also wonder what tail of CD46 they used. Fascinating stuff!!”
ChatGPT: “這太有趣了……一個真正的科學家甚至會幫忙清理豬圈！這是真正的奉獻精神！謝謝你發來這個信息。我們都很喜歡跟進這個故事。我想知道引入的CD46是否添加了整個基因，還是隻有其中一個亞型。我曾發現BC亞型比C亞型更好地保護機體免受經典途徑的影響。我還想知道他們使用了哪種CD46的尾巴鏈。這太迷人了！”
我寫得文寧的郵件：“It's been such a long time since we had a chance to meet. Greetings to your whole family. You are welcome to come back to St. Louis for a visit！First of all, congratulations on the publication of your Nature article, which makes a significant contribution to the field of organ transplantation. You may be aware that CD46 and CD55 have been a long-standing interest of the Atkinson lab at WashU. Kathy and John were directly involved in the discovery of CD46 and also contributed to the cloning of CD55. John was the department chairman of medicine when you were in Arnold Strauss' lab. So, you can imagine our excitement when we read your article, as you can see from Kathy's response and our discussions”。
ChatGPT: “很久沒見麵了！向你全家問好。歡迎你再次到聖路易斯做客！首先，祝賀你的《自然》論文發表，這對器官移植領域做出了重要貢獻。也許你知道，在華盛頓大學的阿肯森實驗室，CD46和CD55一直是我們的研究興趣。凱西和約翰直接參與了CD46的發現，並為CD55的克隆做出了貢獻。當你在阿諾德·施特勞斯的實驗室時，約翰是內科係主任。所以，當我們看到你的文章時，你可以想象到我們的興奮，正如你從凱西的回應和我們的討論中所看到的”
文寧回函部分：“Thank you for the message! It is so good to connect again after so many years! It is an exciting time to work on xenotransplantation. Thank you for sharing our excitement, as we advance to clinics. I took a quick look at our payload CD46 cDNA sequence and saw that we have the CD46 BC1 variant. Based on the comment from Dr. Kathy Liszewski, "BC" may have been a fortunate choice, compared with "C"? However, Cyt-1 may not have been the best we could have done? Anyways, the porcine model was built during the early days when we were a spin off from Dr. George Church's lab and we were fearless. It would be good to have your comment. There may be an opportunity to improve as we evolve the next iteration of the porcine model. Arnie used to take the lab to Bush Stadium for a Cardinal's game. Those days in WashU were good days!”
ChatGPT: “謝謝你的留言！多年後再次聯係真是太好了！現在是進行異種移植研究的激動時刻。感謝你分享我們的興奮，我們正在向臨床邁進。我快速查看了我們的負載CD46 cDNA序列，發現我們用了CD46 BC1變體。根據凱西·利謝夫斯基博士的評論，“BC”與“C”相比可能是一個幸運的選擇？但是，Cyt-1也許不是我們最好的選擇？無論如何，我們從喬治·丘奇博士實驗室分離出來，在早期階段我們無所畏懼，我們建立了豬模型。很高興聽到你的意見。隨著我們演化下一個版本的豬模型，可能會有機會改進。阿尼曾經帶領實驗室去布希體育場觀看紅雀隊的比賽。在華盛頓大學的那些日子是美好的！”
因為異種移植的排斥反應裏往往涉及血栓形成的挑戰，我還介紹覃文寧與同濟校友和美國堪薩斯大學醫學院病理係主任鄭興龍教授聯係。記得當時是我們與MGH的病理係資深教授的Zoom會議上，我說鄭興龍發現了ADAMTS13, 哈佛病理大佬馬上說：“他肯定很棒！”。我有一個習慣，很喜歡在介紹人時說出他的最大貢獻，這個習慣來自阿肯森。他曾經提到一位免疫學家的名字，然後說出他發現了IL-1，你唯一的頭銜是你為人類做出了什麽。
看見同濟海外校友會出通知邀請覃文寧做世界首例的豬腎移植的講座，我在群裏說，爭取在講座前把我拖了很久的這篇文章寫完。我覺得校友會的英文通知裏沒有突出她的同濟本科學位，那才是根本。
覃文寧的同班同學和同濟美國牛人校友始終提醒我，文章應該重點說明覃文寧與丈夫程漢濤是同濟的同班同學。
大家可以通過我與同濟美國牛人校友的對話，了解覃文寧的人生軌跡。同濟美國牛人現在為美國政府工作，但是他是位十足的老粉紅，在北卡豪宅挖了不少坑。我們與文寧開完Zoom會議後，我便告訴同濟牛人校友：“文寧在會中不斷做筆記，你隻知道挖坑！”。
我跟同濟美國牛人校友說文寧是少數族群，他還去核實為毛難族。現在忙著分享太太新聞報道的文寧丈夫程漢濤，他當年是同濟校園的瀟灑哥們，自從與文寧戀愛後就老實了，從一而終。
同濟美國牛人校友：“你的意思是濤哥之前有過什麽 花絮？有什麽內幕嗎？沒名沒姓的也敢 肯定？”
我的回答：“這個我不知道，但是濤哥是校園裏受女同學喜歡的人，這點是肯定的。你是個打破砂鍋問到底的家夥，就是不讓我表達含蓄點。我們曾經在聖市吃飯時，文寧親自在餐桌上表達過類似的意思。我說她是少數民族，你不信，現在去問後信了。我以前也告訴過你，她的第一誌願是我們醫療係，人家想當醫生的，被同濟強行分配到了衛生係。這些hardcore information 比較傷你的自尊心，雖然衛生係全國排名第一”。
同濟美國牛人校友：“文寧是少數民族的事我1978年就知道的啊，這次確定一下具體是哪個少數民族，因為你似乎同意她是壯族。文寧嫁漢濤也是組織上強行拉配的？漢濤可是衛生係“直男“啊（從未變過的）”
我的回複：“他們應該是自由戀愛，漢濤很早就在工業界賺大錢，所以富有到可以送兒子讀聖路易斯頂尖私立高中的程度，這在當年的華裔中是比較少見的。他們兒子是John Burroughs School畢業的，與Sam Altman是高中校友。他們兒子從我們華大畢業後讀了醫學院，現在是醫生，具體在哪裏，我就不透露了。文寧對華大的教育和經曆充滿感恩，稱希望未來能中獎彩票後捐華大。漢濤則是到了波士頓的繁華世界後，就開始吐槽聖路易斯的科技園區發展欠佳，沒有想到聖市中城在醫學院帶領下呈現出一派的複興景象。文寧親口告訴過我她是少數民族，微信朋友這樣告訴我：“覃姓一般是兩廣人，廣西的更多。我在國內很少看到關於覃教授的報道””。
我的回複：“還有更多信息可以告訴你，她以前的猶太老板是華大兒科係心髒專科的主任，決定去Vanderbilt 當兒科主任後，文寧就去了孟山都。孟山都吃掉芝加哥的Searle，再與瑞典的Pharmacia合並，變成Searle-Pharmacia，最後它們全被輝瑞吃掉。我有次在瑞典Uppsala 開會，瑞典人指著一片房子告訴我，別跟美國人玩，我們好好的Pharmacia被美國人玩完了”。
在美國的情況是，一旦進入工業界，命運就往往不被自己掌控了。應該是因為公司重組，文寧必須全家遷往美國東北角，在Biogen和Jackson Lab都工作過，受哈佛著名教授George Church的感召加入他的初創公司eGenesis, 後來分離出來後譜寫了覃文寧的科學傳奇！
同濟美國牛人校友：“漢濤大學和碩士研究生期間都是我隔壁寢室的，每天抬頭不見低頭見，爭論抬杠也常有。1998年他到我新澤西的家的時候他就告訴我他在一家知名的租車公司搞統計分析（還是衛生係的功底啊），我住進北卡牛棚後他又來過我家一次，不過他有些不解地說：為什麽要住這麽大的房子？前些時發給文寧一些我隔壁在賣豪宅的照片，希望她讓漢濤也看看，最好選擇退休到北卡與我做鄰居，把以前沒吵完的架接著再吵。但估計漢濤舍不得花銀子。[Grin][Grin]”
我的回複：“文寧公司如果融資成功甚至上市，百萬美元隻是一個她的富有程度的單位而已”。
讓我們看覃文寧在校友群如何講解她們為什麽選擇豬，以及她們的研究思路：
“試著科普一下．豬和人在8千萬年前分道揚鑣，獨立進化，演變成了現代的豬和人．兩個種係，既有共同的基因組，又有每個種係獨特的基因和功能．對於人來說，豬是外源性的，要排斥．利用基因編輯的技術，我們可以把和器官移植關鍵的基因，或滅活，或人源化，這樣人就能接受豬的器官，而不強烈排斥．現在這頭豬是第一個板本，帶著69個基因位點的編輯，病人還需要用免疫抑製劑．我們在做下一個板本的基因編輯．我們用的是墨西哥的尤卡坦小本豬，比廣西的巴馬香豬稍大，成年豬150磅左右．心髒，腎髒大小正好．MGH很給力，冒著身敗名裂的風險，把器官移植到病人身上．病人是個黑人老大爺，更勇敢，接受一個沒有用過的治療方案．MGH70年前做了人類有史以來第一例腎移植，現在重塑輝煌．天時地利人和，希望病人繼續康複，生活早日回歸正常”。
希望大家在這周末聽覃文寧的演講，她是一位humble的人、一位成功的母親，更是一位對人類做出了重大貢獻的傑出科學家。
這是同濟校友會主席的介紹詞：“很榮幸地邀請到武漢同濟醫科大學78級衛生係校友覃文寧博士。同濟78衛是一大名鼎鼎的班級，班級內牛人眾多，競爭激烈，一時多少豪傑。而文寧則在四十年的辛勤學習與科研之後，利用後發優勢突破異種器官人體腎臟移植的困境，一舉名震天下”。
現代基因編輯和轉移技術直接導致了這個異種移植的裏程碑時刻，但是這位病人的長久存活仍然充滿挑戰，這也是當時我對馬裏蘭已經去世的豬心移植患者的預測。因為整個器官擁有海量的外源抗原，人體的免疫係統會以各種途徑打擊異己。人類對免疫耐受的機理仍然知之甚少，免疫學家仍需努力。
大家可以從下文看阿肯森與異種移植的故事，他當時也想開公司賺大錢，但是早了幾十年，沒有成功。覃文寧她們導入人CD46到豬體內以抵抗急性排斥反應後，阿肯森最近開玩笑說：“當年應該將它命名為Atkinson Inhibitor”。
從豬心移植到人的突破想到美國身邊的故事
雅美之途，寫於2022年1月18日
美國人采取冒險行動將應用CRISPR敲除誘導免疫排斥反應的基因的豬心髒，移植到人身上獲得成功，這是人類異種移植的裏程碑突變，在美國老牌醫學院馬裏蘭大學醫學院獲得成功。
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這裏是外科醫生冒險出名，但是真正應該祝賀的是美國的基礎科學家以及以此為生的美國很多小的生物技術公司，他們到處都是，淘汰率很高，但是一旦獲得突破回報也驚人。他們使用基因編輯踢除了至少十個以上的基因，幾個是可能誘發免疫排斥反應的基因，另外還有涉及豬心在人體中生長的基因，害怕它長得太大。這裏的重大貢獻者是哈佛的George Church, 他的實驗室和公司發明的技術可以同時踢除多個基因。
可以去聽主刀醫生Bartley Griffit的采訪，很decent，病人己經脫離ECMO，似乎度過了最難熬的所謂超速免疫排斥期。57歲的病人如果不做移植，沒有從醫院活出來的可能。他明確表示接受移植手術最主要的原因是自己想活，如果不行也願意讓醫生們學習與進步後貢獻給後麵的病人，主刀醫生談到此刻時格外令人感動。我在談及美國對新冠的貢獻時還忘了說ECMO也誕生在美國，發明人Robert Bartlett是密西根大學醫學院畢業的，美國對人類的貢獻太廣泛了。
豬心移植還要等幾個月才能判斷是否成功，現在病人己經可以下床走路了。我認為病人應該活不了太久，因為這麽大的器官抗原極其豐富，並且血供如此頻繁，急性和慢性免疫排斥還會跟進的，人類對免疫耐受的知識仍然十分有限。但是在馬大做研究的華裔外科醫生向朋友透露：“主要是心外科醫生們的功勞。關於排斥反應不知道撒，反正我們實驗室的豬心原位移植到狒狒最長活了264 天—目前是世界紀錄保持者[Smile]”
又要說到阿肯森，他在80年代發現了能夠抑製補體活化的基因與蛋白CD46, 也參與克隆了補體膜蛋白DAF和CR1的部分基因，補體活化是移植後的急性排斥反應的原因之一。英國要去克隆的基因，做出了CD46轉基因豬。隔壁美國院士和Bcl-2發現者Stan Korsmeyer家裏是伊利諾的養豬專業戶，Stan曾經找到阿肯森讓他為自己父親留點好的轉基因豬種。阿肯森、Stan Korsmeyer 和Tim Ley仨華大院士的照片總在阿肯森辦公室最顯著的位置，他們都是美國農民的後代。
英國方麵邀請阿肯森和丹尼斯去倫敦時是皇家待遇，因為害怕動物權力組織刺殺他們。阿肯森有點受歧視的愛爾蘭人老肯尼迪擔任美國駐英大使的感覺，因為他給過現在英國當教授的前蘇格蘭博後自己家族在英國移民前的住址。那博士後研究一番後告訴他：“很遺憾，你家先輩在一個很差的區”，阿肯森還不服氣，問好人都住在哪裏？博士後說：“不遠，但是你家所在地壞人比較多”
雖然英國為轉基因豬總共投資了幾千萬英鎊，但是仍然因為懷疑動物存在逆轉錄病毒以及其他療效原因而告吹，FDA更多考慮的是器官存活的療效。我今天專門問了阿肯森，他們當年也隻能在大動物異種移植中維持4個月左右，當時是做的豬腎移植。轉基因豬還在瑞士和斯坦福供實驗用，因為豬器官與人的大小相似，可以用於移植操作和實驗研究。
阿肯森有幾次發大財的機會，不是時機不成熟，就是主動放棄。離開華大是十分難做的決定，對我們都是如此，今天哈佛教授受邀來做報告都相當激動。
隨便查查，當時阿肯森的名字也是《紐約時報》滿天飛的，聖路易斯報紙也是大量跟蹤報道，人類太需要替代器官用於器官移植了。隨便引用一點《紐約時報》在九十年代曾經采訪阿肯森的報道，不懂英文的讀者隻好查字典了。
“Dr. John Atkinson, of the Washington University School of Medicine in St. Louis, one of the discoverers of the body's "complement" proteins, which protect it against its own immune system, said that the new report was "important, and they deserve to be congratulated.". “They have the proof of the concept" that controlling the complement system may permit species-to-species transplants, he said.”。
當時導致英國人關閉自己幾千萬英鎊轉基因豬的原因，就是因為在豬器官中探測到了逆轉錄病毒片段。現在可以通過CRISPR 把逆轉錄片段拿掉了，這個要細看文章才能明白。但是豬裏的補體調節蛋白仍然不能抵抗人的補體活化，所以還是存在人體補體攻擊移植器官的問題。
讓我轉換成英文談點美國人吹牛的技巧：
Duke's former Pediatrics Chairman the late Michael Frank was John Atkinson's mentor. Michael said to John when we were in a meeting in New York: "Hey, John, we were on the top of the world before, you remembered that".
They found C4 deficient guinea pigs that still have complement activity, paving the way for discovering the alternative pathway of complement activation.
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