雅美之途
教育，人文，社會
我在博文中說很多事情，因為經常談到國際政治和中國的一些現實問題，總難免激怒一些人。很多自幹五和五毛會花大量時間翻閱我的數以千計的博文，然後把一些細枝末節都匯總起來對付我。
其中一個例子就是他們說我很晚才在華大擁有獨立辦公室，因為當時我寫了一篇帶點自我調侃意味的博文，有些人卻拿去斷章取義。他們應該不知道像哈佛或華大醫學院這種頂尖的地方，有些教授就是沒有辦公室的。
我提到“長廊”，其實是指實驗室內部的走廊，不是實驗室外麵的公共走廊。結果那些從未留過學、也不了解美國科研環境的人，就造謠說我“和博士後在實驗室外麵的走廊做實驗”。這簡直荒唐至極——按美國的安全規定，無論博士生還是博士後研究員，都不可能在公共走廊上做實驗，不存在這種事。所以我也不知道有什麽好解釋的，事實上根本不需要解釋。
在網上蓄意對我造謠的人大概有三類：第一類是國內的中介，他們因為失去了不少學生資源，便組織人馬來黑我；第二類是來自天朝的五毛群體，他們看到我的文章不順眼，為了賺錢甚至會從校友群裏挖我過去的聊天內容，然後進行惡意解讀；第三類是純粹基於嫉妒心理的人——在美國混得不如意，看別人過得好一點就心生怨氣，美國和世界上心理不健康的失意人真是成千上萬。
不過從某種意義上說，這些謠言還能說明些問題。因為如果你沒有做出東西，沒有任何影響力，是不會有人花時間來盯著你的，所謂“人怕出名豬怕壯”。我確實無所謂，他們幹什麽是他們的事，隻是如果使用編造的東西則是非常無恥的行為。
但是有一點是肯定的：在華大擁有自己的獨立辦公室，並長期與美國兩院院士共同從事前沿科研，隨時感受美國優秀的文化，這本身就是我珍惜的機會，也讓我非常自豪。
我身在美國超一流的醫學中心，從不認為自己不如那些在美國苦讀過博士或者做過住院醫生訓練的人士，我欣慰自己所取得的成績。
更為重要的是，人生的軌跡往往無法預先設計，但人的品格卻是可以塑造的。我信奉文字的力量，評價一個人前最好去細讀他們的文字。
我一直非常喜歡美國新英格蘭詩人和普林斯頓校友Robert Frost 的一句詩：“Two roads diverged in a wood, and I—I took the one less traveled by, And that has made all the difference.”。我就是這樣的人——沒有選擇那些常規的道路，沒有去考醫生，也沒有去公司走典型的職業路線，而是走了屬於我自己的那條路，做科學、帶學生和寫文章和書稿成了我的日常。這條路幾乎沒有辦法被複製，但是卻令我收獲滿滿，也充滿自豪與希望。
《在人傑地靈的華大醫學院擁有辦公室》
在人傑地靈的聖路易斯華盛頓大學醫學院的10樓，弄到一個獨立的office。我沒有想到秘書還把我的title也放上了，她說應該把你的頭銜放上，這樣可以此為傲，印度人要我買酒慶祝。
我在華大從講師做起，已經很多年了，從來沒有過辦公室，總在自己的實驗室長廊中自成天地。我從來無所謂辦公室之類的東西，自己高興就行。我喜歡與人接觸，不喜歡把自己關在辦公室裏，所以相當享受在實驗室的時光。
何況在家裏，古董樓的主書房是總裁級別的，還配有幾個小的讀書與寫作的雅室。
美國大學講師屬於Faculty的編製，工作擁有一定的保障，如果上司要辭掉你，學校需要給你至少1至1.5年的時間；博士後或科學家屬於Staff, 隻給兩周左右的時間就可以讓你走人。這些結構的設置是為了給教授相對穩定的時間與空間，從而擁有學術自由，雖然趕起人來也是完全沒有情麵。
隻是有人經常問我：“你都副教授了還沒有辦公室？”，我需要不斷地解釋，我甚至反問：“要個辦公室幹什麽？沒有東西照樣走人”。上周與阿肯森談話時，我說了華大沒有辦公室的Associate Professor不多，我們都笑了。他有些難堪，沒有想到我還是在意這些，他馬上答應給了我這個辦公室。
我拍完辦公室的門，再拍門外的我們每天經過的長廊。秘書要我對得起這個辦公室，我知道她這話的含義，她在這裏幾十年了，看過很多風景。這是原HHMI（休斯醫學研究所）的所在地，在這個長廊正在走的或者曾經走過的學者，很多是世界生物醫學界的巨人，眾多改變世界和長留人類醫學史的重大發現誕生在這裏。
我把這些教授的名字放上，感興趣的人應該知道他們是怎麽推動醫學新知的：John Atkinson, Wayne Yokoyama, Stanley Korsmeyer, Dennis Loh, Evan Sadler, David Chaplin, Dan Littman, Andy Chan。僅院士就有五個，美國免疫學家協會主席兩人, Genentech的SVP一位，還有比院士貢獻更大的Dennis Loh。回想起來這裏還有一個奇跡，對於中國大陸人來說。我的兩位朋友，大陸留美人士的傑出代表，也是從這長廊逐步成長為美國Tulane大學和堪薩斯大學病理係主任的，從這裏出去做美國教授的華裔就更多了。
這是我經常說的一句話，在華大這人傑地靈的地方，你隻有挺直腰杆才能在仰視這些科學巨星時擁有自我。
關於我的教授職位擁有很多笑話，因為我拿到Assistant Professor (AP)都不是件容易的事。在華大的人都知道，這個很難，需要過好幾個委員會。當時剛提時，我們在三樓吃飯的朋友中有位北大的青年才俊，他笑著對我說：“不管怎樣的title，你現在也算是一個P（Professor)”，這家夥放棄學術去公司掙大錢去了。
女兒的話更好玩，她沒上大學時我就提了助理教授，她剛上大學回來後問我：“你教不教書？”，我說：“我們華大醫學院厲害的人太多，輪不上我跟他們上免疫學課”，女兒說：“你是不教書的教授，肯定是個fake one (假的)”。當然還有同濟的美國教授校友說：“兒子們說我們的MD是fake one”。
我們醫學院關鍵是學生太少，教授太多。這是在華大主校園任教的楊蘭教授的解釋：“是你們醫學院教授時間寶貴，醫療醫學對人類太重要需要和時間賽跑。都在科研前沿或者看病人，把教書任務派給主校區教授[調皮]”
現在回到我的實驗室的長廊，屬於我專用，慢慢變成了我的自由空間。可以看我的很亂的實驗台，還出了不少東西，我長期不願意動，這裏就是我的天地。
你可以把注意力放在那六個漢字上，關於它們有段故事，讓我慢慢說。我與擁有MIT PhD和華大MD學位的愛爾蘭裔美國人湯姆在這裏共事了好多年，我們變成了終生的朋友，他在波士頓結婚時我是實驗室唯一被邀請去的。我和太太當時還被邀出席在婚禮前一天的晚餐，那是隻有家裏的至親才能參加的議式，再次見到他的當過MIT商學院院長的爸爸。湯姆與老爸的關係很好，他爸爸在飛中國上海前曾在我們這裏停留。他雖然在MIT當院長，但是個保守派，我們討論社會問題時他對我說：“你兒子隻有從耶魯那象牙塔出來後，觀點才會客觀些！”
湯姆在相當保守的愛爾蘭家庭長大，但是他這個兒子長期單身。他相當木納，十分聰明，讀得書比我看的報紙還多。在婚禮場合我與湯姆耳語：“你這樣做是對年長的父母的安慰”，他直點頭，愛爾蘭人的很多觀念與我們中國人十分像，當時他的幾個妹妹都有很多孩子，隻有這個哥哥直到40多歲才成婚。他在澳大利亞認識的新娘，仍然特別強調她是愛爾蘭後裔，我們都談過現在的中國人大舉通過移民進軍愛爾蘭。
湯姆每天在實驗室呆到深夜12點甚至轉鍾，然後自己步行去取車，我問他：“你不怕嗎？”，他告訴我自己書包裏放著手槍。他去伊拉克打仗，我為他擔心，他說總要有人去的，回來說伊拉克比聖路易斯安全。湯姆受父母指引，本科是讀的文理學院Holy Cross, 與托尼一個學校，然後MIT化學博士，從他那裏我才知道在他的那個年代耶魯擁有美國最優秀的化學教授，他的化學教科書就出自耶魯教授之手。我們經常談及耶魯，有次他在Good Friday從宗教儀式回來，隨口對我說：“現在耶魯最受歧視的是美國天主教徒和清教徒”。
湯姆獲得麻省理工博士以後蔭發學醫的念頭，便到美國醫學院Student Selectivity長年列全美第一的華大醫學院，去明尼蘇達完成住院醫訓練，然後又回華大做ID專科。湯姆不是走的MSTP（MD/PhD) 連讀的路，他是反其道而行之，先讀PhD然後重新申請其他學校的MD, 這樣耗時會更長。他想做科學家便進了阿肯森實驗室，但是又不專心做，滿世界去做醫學援助，非洲、亞洲和南美到處飛。阿肯森是多麽善良的人，後來覺得情況不對，讓秘書跟蹤他的休假時間。他走後這個Bay就成了我的屬地，很多有意義的東西都發生在這裏，無人管我，我可以隨心所欲。
那六個漢字是湯姆學著寫的，為他的手書，他想以此開玩笑。我的實驗台寫著“西藏”和“新疆”，他的基本上很少用的實驗台寫著“美國”，意思就是即使西藏與新疆是中國領土，但是你別越過了美國國境。我一點都不覺得冒犯，隻是覺得好玩所以一直保留到現在。
這裏麵有個社會或曆史的原因，湯姆全家像肯尼迪一樣，先是愛爾蘭人才是美國人。他們對祖父離開的愛爾蘭充滿熱愛，所以他們對受壓迫的地方很是同情。他們家裏在都柏林有房產，歡迎我們隨時去住。我從他那裏學了好多愛爾蘭的曆史與人文，他在實驗室聽愛爾蘭語的非英語頻道的廣播，認為那才是沒有被英國佬同化的祖先的語言，可惜武漢磨山上的楚國文字早已無人認識了。
在阿肯森的頂盛時期，耶魯，MIT和華大的畢業生一大堆。阿肯森的風格是你愛怎麽就怎麽，所以很多名牌畢業生都不成氣，放棄科學去做醫生了。必須說明他們進來時人人都說要做Physician Scientist, 最後都在各方壓力下放棄科學。但是德國人、泰國人或印度卻能從這裏出去當教授，當然早年還有Michael Holers和Andy Chan出去成大氣候。
湯姆現在每次回聖路易斯我們都聚，他天性保守，但是十分願意與我們自由派的兒子交流，雖然在餐桌上不免爭辯。湯姆每次都說：“我喜歡與聰明的人在一起，不論政治觀點如何”，這點與我很相似。
在今天大約6:40 PM下班的路上，我在電梯上遇見一位日夜在實驗室的教授。我看他拿著Mac去別的地方工作，我們便交談了一會兒。他說自己如果在辦公室裏太久，那是會瘋掉的，需要去外麵走走，他很可能是去二樓的咖啡廳加班的。我問他辦公室是否有窗戶？他說有，長久在沒窗戶的地方坐辦公室是會很痛苦的。當然我們都羨慕阿肯森辦公室的大玻璃，從那辦公室可以看到聖路易斯的大拱門，每天都可以觀鳥。
我現在擁有三重使命：為在一線做實驗的科學家，帶學生的谘詢老師，寫文章的人。我隻做我喜歡的事情，走我自己獨特的人生路。永遠都會到實驗室逛逛，雖然以後聽報告、約談和寫文章會在辦公室了。寫於2021年02月04日。
聰明的以色列人在疫情初期就鎖定了從美國進口輝瑞疫苗，同時也采購了部分 Moderna 疫苗。他們的策略非常高明：一開始便與美國的大型疫苗生產商達成“以數據換疫苗”的協議。也就是說，如果美國提供疫苗，以色列優先向美國回饋真實世界的接種與反應的數據。這種做法極大促進了疫苗效果數據的快速產生，並鼓舞了全世界。
以色列將 60 歲以上人群設為優先接種對象，這一策略有效降低了老年人的重症率和死亡率。當時最早傳出的令人振奮的消息正是來自以色列：疫苗在預防感染、重症以及死亡方麵都表現出極其顯著的效果。以色列的醫學統計學家在介紹這些研究成果時，幾乎已經把這款疫苗當作“神藥”來形容，整個過程令人無比激動。
《美國需要1年走出困境，新冠將肆虐世界7年》
以色列最近的研究終於告訴我們，在接種新冠疫苗後，他們的新冠病例的數量呈現迅速和大規模地下降。這些結果預示著高質量的美國新冠疫苗，將會把我們帶出新冠大流行的慘狀，以色列注射的絕大部份疫苗都是美國製造的。
以色列著名的Weizman研究所的數量生物學家Eran Segal在自己的推特上公布：“我們謹慎地公布，神奇的藥物已經開始起作用。
請看曲線的藍色線條，最先注射疫苗的60歲以上的人群，在過去二周裏：
1。新病例下降了35% (41%)
2。住院病例下降了30% (31%)
3。重症病人下降了20% (24%)
(備注：括號內的數字是更新的)
疫苗對他們的效果比年輕人的預防作用更強，並且這個現象沒有在以前的封鎖中看到過”。
Weizman研究所是可以與美國平視的世界一流的醫學研究機構, Eran Segal在那裏領導幾十人的實驗室。
以色列還有項研究表明，最早注射輝瑞疫苗的60歲以上的人群，在疫苗注射三周以後，他們感染新冠病毒的新病例下降了41%。三周正好是產生高親和力抗體所需要的時間，這就是疫苗的神奇功能。疫苗的概念來自古老的中國，為人類能夠與抗生素相媲美的醫學成就。
以色列選擇優先注射60歲以上的人群的原因是，他們國家死亡的5000位病例中的95%都來自這個年齡段。以色列已經將84%的60歲以上的人注射了疫苗。
以色列就是輝瑞疫苗的人體實驗場，他們現在的結果印證了輝瑞疫苗臨床試驗的95%有效率。怪不得輝瑞和Moderna的總裁在臨床三期試驗結果公布時都激動得哭，因為他們的真實數據讓世界在黑色遂道中看到了曙光。
現在全球新冠疫苗接種百分率的數據是：以色列全民注射率高達61.7%, 遠超英國的16.2%和美國的10.5%，歐洲瑞士和德國的全民接種率都隻有3.6%。我們要知道英國擁有牛津疫苗，美國更是擁有輝瑞、Moderna、強生和Novavax四家公司生產高質量的疫苗。
猶太人天生會做生意，他們自己這次沒有能力做出疫苗，但是他們能向世界各地尤其是美國購買到各種疫苗。在美國有些地方都沒有疫苗打，但是以色列可以在輝瑞疫苗還沒有被FDA批準時就弄到他們的疫苗，川普的猶太女婿到底幫了多少忙？當然輝瑞的CEO就是希臘的猶太人。
現在新冠已經肆虐超過一年了，全球成億的人感染，百萬人喪生，新冠令無數家庭破碎。
去年初當我看到中國傑出科學家石正麗後來發表在Nature上的網上論文時，就看到了希望，因為她們首次觀察到五位新冠病人都產生了IgM和IgG抗體。她們是世界上首次看到新冠病毒能夠刺激免疫反應的科學家，包括抗體的重鏈置換和親和成熟。她們的貢獻奠定了世界上所有疫苗製備的免疫學基礎。
如果沒有疫苗，我看不出怎麽在短期內阻止新冠的傳播。新冠已經以事實告訴人們，它們是一年四季的存在，尤其以冬季最為慘烈。
作為實驗場，以色列已經向我們證明，疫苗對抑製新冠病毒的感染擁有神奇的效果。
輝瑞的總裁和川普女婿是猶太人，美國醫學諾貝爾獎得主恐怕40%是猶太人，現在美國副總統的丈夫美國第二先生和拜登的女婿都是猶太人，以色列在關鍵時刻弄到難以置信的疫苗數量是可以理解的。
這次猶太人十分務實，簽協議允許輝瑞拿走所有數據以交換優質的疫苗。記住這點，與美國搞好關係，在關鍵時刻就是生與死，美國人是會做出犧牲頂力相助的。美國擁有四大疫苗廠商（輝瑞、Moderna、強生和Novavax )，但是他們的疫苗充足度都比不上以色列。不僅僅是接種的程序問題，為根本沒有足夠的疫苗供應。
以托尼達到群體免疫所需要的75%-85%的百分比計算，按照兩個劑量注射，以色列隻需要二個月就能實現群體免疫的目標。而美國也在追趕，並且資源十分豐富，預計在2022年的新年就能達到群體免疫。達到群體免疫，加上必要的防控和治療措施，就能最終戰勝新冠。美國在治療用抗體研發方麵也是世界的領袖，晚點感染就有更大的機會活。
當然新冠是一個全球性的大流行，即使美國自己群體免疫了，如果任何一個與美國交流頻繁的國家沒有群體免疫，對美國都是威脅。根據彭博社的計算結果，如果按照現在的接種速度，全球群體免疫需要7年的時間實現。等到美國群體免疫後，美國擁有人類使命感的人士就會呼籲疫苗出口。因為按照加拿大的這個注射的節奏，需要10年才能達到75%的群體免疫基準，美國現在確實自顧不暇。
注意這個計算是以美國高質量的疫苗為標準的，計算科學不發達的國家，還應該考慮滅活疫苗奇低的有效率。我們已經討論過，隻有50%有效率的滅活疫苗永遠不能達到群體免疫，需要配合封城等社會措施。
每年得點流感沒什麽，打低質量新冠疫苗是會致命的。二個層麵考慮低質量的滅活疫苗，一個就是它們刺激的抗體量低從而對即刻的感染隻能提供有限的保護；另一個更嚴峻的挑戰是，病毒可能在注射過低質量疫苗的體內突變。
製備滅活疫苗，以及選擇在人群中存在高頻率Ad5抗體的腺病毒疫苗，真是沒有辦法的辦法，為世界方陣裏最落後的。根據滅活疫苗的製備常規，需要將新冠病毒在Vero細胞裏傳代。在細胞株裏每次傳代都會演生突變，多少代後furin切割位點都可能丟失。我們知道原代野生型病毒株畢竟有限，每次都必須傳代擴增。病毒自然傳代因突變所丟失的免疫原性，將使滅活疫苗的一代不如一代。
我們必須麵對新冠病毒所產生的突變，最近在兩個著名雜誌裏發表的文章，證明新冠在免疫缺陷病人體內特別容易變異。
一個是Cell報道的患者，她感染新冠病毒70天都不能治愈，兩次血漿治療才使病毒轉陰，病毒在機體中長期存在後發展成了突變株。該病人是白血病和免疫球蛋白缺陷症患者。另一篇是剛剛出現的Nature影印本，該患者擁有marginal lymphoma，也就是在淋巴濾泡的抗原進入的邊緣區域的淋巴瘤，那裏的B細胞擁有豐富的補體受體。該病人使用二次“人民的希望”治療，和二次“血漿治療”，病毒不能清除反而突變了。
新冠病毒在野生環境裏也變異，但是沒有在免疫抑製或缺陷的體內那麽容易。原因就是它們必須麵對外界的“人民的希望”或血漿治療，周圍的免疫係統又管不了它們，在這些條件下病毒就會變異。病毒為了生存，多數的變異都發生在S蛋白上。寫於2021年02月07日。
劉陽夫婦提出的這個CD24Fc治療途徑在理論上是說得通的。當時被 Merck買走，隨後傳出以色列醫學家大膽地將其應用於新冠治療，而且效果還相當好，所以我當時也寫了相關的文章。隨後CD24Fc的臨床一期和二期都順利通過，但第三期沒有達到要求，因此沒能大規模應用到臨床。至於具體原因，我們並不清楚。他們之後是否對這種治療方法進行了改進，諸如應用封閉DAMPs的單抗，我們也不得而知，但是通過CD24抑製炎症風暴的總體思路應該是正確的。
《劉陽夫婦的新冠新藥被以色列證明有奇效》
群裏朋友轉的劉陽年輕時的照片，當時正在討論巨噬細胞和T細胞的相互作用。
以色列科學家加入到與美國默克的競爭行列中，他們的EXO-24對新冠感染的治療效果驚人。在一期臨床試驗中，他們給30位新冠病人使用了此藥，29人在3-5天內痊愈，他們的給藥途經是通過呼吸道吸入的。這幾乎可以說是神藥，但是這項成就無論是從基礎原創還是轉化醫學探索都是美國華裔科學家完成的。
前段時間，劉陽和鄭盼夫婦實驗室的科研成果CD24Fc被默克以4億美元買斷。劉陽是武漢大學和澳大利亞國立大學校友，耶魯博後；鄭盼是北大、北京協和以及耶魯博士校友，夫人無論是國內和國外的牌子都比丈夫響很多。現在默克作為世界頭號疫苗製備商宣布放棄新冠疫苗的研發。在默克的新聞中透露，他們將主打以劉陽夫婦發明的CD24Fc的藥物作為治療新冠的藥物。
我們可以想象，也被臨床試驗證實，這個藥物通過抑製免疫損傷而對中重度病人特別有效。所以還是那句話，隻要現在還有幸活著，醫學的發展總會讓我們戰勝新冠，無論是通過疫苗還是有效的藥物。
我們大家知道，新冠病人的死亡絕大多數不是因為病毒本身，而是因為免疫係統在遵命打擊病毒時也嚴重攻擊了自己。最為明顯的例子是細胞因子風暴，失去控製的大量細胞因子的產生加重了炎症反應，從而對組織與器官造成了無法挽回的損傷，最終導致病人死亡。檢測很多死亡的病人，他們的新冠病毒早己轉陰，但是人卻沒了。
劉陽夫婦發明的CD24Fc正好能夠抑製新冠病人的細胞因子風暴，他們將Fc連接在CD24上，使CD24Fc能與很多細胞都表達的Fc受體結合，這樣相當於將CD24放在了固定或移動的運載體上。
以色列人則另辟途經將CD24放到Exosome裏麵，Exosome是細胞外吞出來的胞外小體，稱為外泌體。這些外泌體裏麵可以含有蛋白質或核酸並且擁有釋放它們的功能，這些小體內的物質可能來自細胞內也可以含有膜成份。外泌體還能被細胞再吞噬，所以它們在抗原呈遞甚至通訊中都起著重要的作用。以色列人將CD24放進這種外泌體中或膜上，希望它們能夠定向釋放到細胞外的組織中，以達到抑製免疫反應的目的。劉陽的CD24Fc應該主要在細胞膜上，溶液裏麵有多少，我們不知道。
我們都在談轉化醫學，劉陽夫婦的成功正是從基礎研究的發現到臨床應用的典範，他們也在中國蘇州開公司。CD24早就被發現了，應該是至少在30多年前，那時劉陽還在求學階段，所以不可能發現CD24, 但是劉陽和鄭盼實驗室發現了CD24擁有非常多樣性的功能。
在這些功能中最具應用價值的是CD24的免疫抑製功能。他們實驗室在肝損傷動物模型中發現CD24為負性免疫調節蛋白，也就是CD24擁有內在的免疫抑製功能。當小鼠沒有CD24蛋白時，在它們體內所誘導的肝髒損傷會更加嚴重。這篇開創性論文於2009年發表在Science上，他們當時還發現了CD24與配體的相互作用機製，免疫沉澱實驗做得非常漂亮，這裏受體和配體都可能是藥物治療的靶點。
現在將CD24應用到新冠治療就是沿的這條思路，他們做過一些諸如艾滋病毒感染或骨髓移植排斥反應的模型，但是我沒有看見他們直接做呼吸道病毒感染的模型，應該與華大在這方麵的傑出科學家Michael Holtzman聯係。
難能可貴的是，如果劉陽夫婦不試不同的模型，他們就不可能獲得這樣的成功。他們在肝模型中的結果是與他們在多發性硬化症模型的結果是完全相反的，他們在2004年在JEM發表論文稱CD24 KO老鼠完全不能誘導神經病變。也就是說CD24是成功的免疫介導的神經鞘損傷所必須的，原因可能是該模型是T細胞介導的，而CD24正好對T細胞增殖等功能都有作用。
我在很早就預測到抗新冠病毒的中和抗體在治療上的重要作用，陸續出來的再生元和禮來的治療抗體驗證了這點，但是這些治療作用是與疫苗的作用重疊的，目的都是抗病毒。CD24涉及的治療是瞄準的免疫係統，希望抑製它的過度活化，與類固醇激素相似，但是更特異些。這真是個出人意料的靶點，因為CD24的表達譜帶太廣泛了，在骨髓源性或非骨髓源的細胞中都擁有廣泛的表達，包括B、T、中性粒、嗜酸、巨噬和樹突狀細胞，以及神經、皮膚、上皮和內皮細胞。
這裏麵總有一個平衡要掌控，正的或反的結果都有可能出現，治療新冠炎症所期望的則是利用的CD24抑製免疫的功能。正是因為CD24擁有如此多樣的功能，使用它導致的潛在副作用是不容忽視的，CD24還與細胞凋亡有關。我不相信現在說的完全沒有副作用的宣傳，還是必須通過嚴格的三期臨床試驗。寫於2021年02月14日
陳薇是一個讓人難以想象的臉皮極其厚的中國抗疫人物。以她欠佳的學術水準，居然能夠站在中國抗疫的最前線，並做出關鍵性的決定，這實在令人匪夷所思。她在選擇腺病毒載體時，本應挑選在中國人群中感染率較低與既往免疫反應較少的亞型，但她卻偏偏選擇了大量中國人已經感染過的 Ad5 作為載體。隨後，她又憑借自己的權力，在媒體上大肆宣傳這一路線。
更令人不解的是，她的疫苗在如此早的階段便獲得病毒的關鍵信息以及國家的強力支持，其中始終存在一個至今無人解釋清楚的謎團。她很可能在整場疫情中承擔著最為關鍵的作用，甚至是最具爭議的曆史罪人，然而她卻得到了中國政府的全力背書。對她保持懷疑並非毫無根據，特別是她那神秘的軍方背景。
《陳薇在推廣自己的疫苗時應該遵循科學精神》
陳薇的腺病毒Ad5疫苗剛獲批準有條件的上市使用，她的疫苗總體有效率是65%，在與天朝友好的巴基斯坦和俄羅斯做的，輝瑞疫苗總體有效率是95%。
我一向的觀點是，任何新冠疫苗隻要能在所在地打，都應該打，因為特異性免疫反應是病毒的克星。
陳薇這次有進步，沒有再像國藥老總說自己的疫苗100%有效。但是仍然應該公布更加詳細的數據，諸如安慰劑組和疫苗組到底多少人感染了新冠，不能僅靠新聞渠道來推廣疫苗。
天朝大牌媒體這樣報道陳薇疫苗的消息：“2月25日，陳薇團隊研發的我國首個腺病毒載體新冠疫苗獲批附條件上市，這也是全球第一個進入臨床的新冠疫苗”。看見這個新聞時，我下意識地去摸我的左右臂，然後問自己：一個多月前美國人在我的肌肉裏打的輝瑞疫苗到底是不是疫苗？陳薇的疫苗是“全球第一個進入臨床的新冠疫苗”，我們在美國打的難道是生理鹽水？
我現在似乎更有資格評價腺病毒疫苗了，因為很多腺病毒是通過我的導師和同事華大的阿肯森教授發現的CD46受體進入細胞的。以前認為絕大多數腺病毒B血清型是利用的CD46, 最新發表在PNAS的研究發現，腺病毒的D血清型（Ad56和Ad26）也是借助CD46侵入的細胞。
這又回到了另一個議題，那就是人類在知道淋巴細胞或吞噬功能之前，免疫學家不是研究的抗體就是研究的補體。我們現在深知沒有補體，人體不能產生抗體，再怎麽免疫補體C3缺陷的動物，它們的生發中心都隻有一點點大。
可能是因為看到我半年前在文章中指出的事實，陳薇這次的訪談收斂了些。她以前說自己的疫苗可以預防突變病毒，現在隻說“也會跟蹤疫苗對新出現變異株的有效率”。其實她的疫苗是很不容易應付新冠病毒的突變株的，請看我以前文章的這些段落的說明：
“針對突變株去更新設計新疫苗，mRNA疫苗擁有得天獨厚的優勢，隻需根據突變株重新調整製備mRNA的DNA模板序列就行了。而對於腺病毒疫苗則會麻煩很多，因為即使調整了編碼S蛋白的序列，但是接種過腺病毒疫苗的個體已經產生了對腺病毒載體的抗體，會使重新注射失效。這也是為什麽腺病毒疫苗多采用一針注射，也為重新設計針對突變株的疫苗帶來了挑戰”。
“這些觀察來自陳薇研究組的論文，超過一半的人因為自身含有腺病毒的原因擁有已經存在的抗Ad5的抗體，這些抗體能夠影響腺病毒新冠疫苗的功效，疫苗誘導特異性抗體的強度直接與體內的抗Ad5抗體的滴度呈反向相關。這些已經存在的抗體，顯然能與進去的腺病毒迅速形成免疫複合物，還有疫苗注射後機體產生的抗腺病毒載體的抗體，更能增加免疫複合物的產生。在醫學上免疫複合物的產生會導致腎髒病等全身性的疾病，為令人相當頭痛的臨床問題。短期形成的免疫複合物，會導致那些腺病毒疫苗的嚴重副作用，自身免疫複合物的長期效應則是對重要器官的侵害”。
正是基於這些對預存腺病毒抗體和機體對病毒載體產生抗體的考量，有些專家甚至認為，腺病毒疫苗最好不要打超過二次。
腺病毒感染上呼吸道非常多見，又能自愈，這樣導致很多人在注射腺病毒疫苗之前就已經產生了抗它們載體的抗體，那些多見的重複感染所誘導的抗體就等在體內去襲擊疫苗。針對特定血清亞型腺病毒的預存抗體越多，該疫苗的效果就會越差，這是我與幾十年研究腺病毒的華大病毒學家談話後得出的結論。
現在牛津、強生和陳薇的疫苗都是腺病毒疫苗，但是從不同載體的選擇，我們可以看主帥們的學術水平。牛津疫苗使用的是猩猩腺病毒載體，人體不存在預留抗體的可能；強生腺疫苗Ad26是比較罕見的血清型，預存抗體不多。陳薇的腺病毒Ad5血清型已經廣泛存在於天朝民眾中。
陳薇不能拿在俄羅斯白人或巴基斯坦的臨床試驗結果來說明，她的腺病毒Ad5疫苗在故鄉中國的應用效果，因為腺病毒的預存抗體在不同國家的分布是不同的。我至今隻看到非洲的Ad5預存抗體高過中國的，在沙哈拉沙漠的一些地區擁有90%的Ad5抗體。
可見文後附錄的吉林大學在2012年發表的英文文章，作者們認為72%的中國健康人群中已經擁有抗Ad5的預存抗體。Ad5預存抗體在歐洲和美國分別是60%和70%，在非洲和泰國甚至高達98%。這個結果對天朝健康人群預存抗體可能存在低估，我的病毒學家朋友告訴我，天朝的80%以上的人群已經有了抗腺病毒的抗體。真是沒有辦法，浙大非醫學背景的主帥很難理解這點。她在決定上馬時恐怕根本沒有看文獻，這篇文章就是希望自己的研究能夠為以後疫苗的設計提供參考。
所以霍普金斯大學的疫苗專家Anna Durbin教授認為："The Ad5 concerns me just because a lot of people have immunity,"；“I'm not sure what their strategy is ... maybe it won't have 70% efficacy. It might have 40% efficacy, and that's better than nothing, until something else comes along."
(大意：“Ad5引起我擔心的原因就是因為很多人都具有免疫力”；“我不知道他們的策略是什麽……可能該疫苗不會有70％的有效率。它可能擁有40％的有效率，這總比沒有好，除非有其他事情出現”）
在這種情況下，陳薇仍然說自己是“第一方陣，毋庸置疑”？她這次到是沒有重複她一年以前說的豪言壯語：“除了勝利，別無選擇”。寫於2021年03月01日。
川普因為在領導美國抗疫上的失誤，沒有成功連任總統。拜登上台以後，至少在記者招待會和公共場合都堅持佩戴口罩，也更傾向於聽取福奇醫生的科學意見。因此，川普在設立國家緊急資金推動疫苗的研發計劃確實擁有功勞，而讓美國最終走出疫情的是拜登總統。
當時美國是多路途徑同時上陣，不僅僅是 mRNA 疫苗，美國還有幾家公司開發了腺病毒載體疫苗。但在選擇腺病毒載體亞型時，他們都會盡量避開在人群中已有高感染率和預存抗體較多的病毒亞型，這是設計時的基本考量。
這樣對比起來，陳薇的做法是不是非常要命？她沒有避開預存抗體的問題，我實在不明白當時她是怎麽想的。過去我不敢相信，現在再次核查後仍然難以置信：她確實使用的是 Ad5——這種在中國 70% 以上人群體內都已有抗體的亞型。當時居然沒有國內專家公開指出這個重大失誤，令人匪夷所思。
《美國疫情呈斷崖式下降後有所回升》
我今天在上班的路上，聽了白宮關於疫情的說明會。這是拜登當選總統後我首次聽官方通報，一改川普以前的現場記者會的做法，他喜歡自己當硬漢，會上從不戴口罩。
這次完全是Zoom會議，社區隔離，總統顧問Andy Slavitt做簡要說明，主要是講白宮在周旋Merck和強生協作製造疫苗的努力。CDC新任主任Rochelle Walensky和美國防禦組長辛苦的托尼做完陳述後回答記者的問題，整個過程拜登沒有出席。這個形式的變化是對的，本來就應該回到專家治國的美國傳統。
Rochelle Walensky是我們聖路易斯華大的本科校友，她在報告中說，美國經曆病例急驟下降後，現在出現了下降趨勢的停止，甚至還有上揚的趨勢。最近七天的平均病例數增加了3.5%，從以前的63,760增加到66,010, 雖然比最高的七天平均病例數的249,303降低了很多，那是今年1月11日達到的。這七天的平均死亡人數也增加了2.2%，大約是每天死亡2000人。
作為擁有霍普金斯醫學院MD的猶太醫生Walensky說，這種情況多為突變株出現的後果。她後來在NPR接受采訪時稱，她上任後對新冠病毒的偵查數量增加了幾倍，我理解的是大麵積的病毒基因組測序，為希望找到病毒突變株的努力。前段時間我們還在討論，美國作為基因測序的世界領袖，在測序新冠病毒的數量上嚴重滯後，測得少就難以發現突變株，Wallensky的上任令這個狀況改觀。Wallensky認為未來的三個月將會是關鍵，不管是否擁有禁令，都需要戴口罩，還應該注意社交距離。
輪到托尼回答問題時，他重點談及不同的突變株，為了描述方便我僅以地名命名，希望世界各地的讀者不要政治敏感。英國突變株似乎問題不大，雖然增加感染性和死亡率，但是現在疫苗對它都有很好的保護性。南非株的挑戰是它能使有些疫苗的功效達到中度到重度地降低，也能降低單克隆抗體的中和力度。巴西株會使抗體和疫苗效力降低。加州株可能增加傳染率和死亡率，對疫苗影響不詳。紐約株使自然或疫苗誘導的抗體中和能力降低。
托尼稱美國現在的策略是：完成首劑和第二劑量的注射；再打加強劑量；突變株特異性疫苗；新冠全覆蓋疫苗，這條應該是托尼的夢想或屬於科幻的範疇，病毒突變的目的就是為了逃避疫苗免疫。
從托尼展現的輝瑞疫苗抗體圖表看，注射第二劑量也就是28天後的中和抗體滴度（GMT) 比首劑21天後的滴度，增加了驚人的幾十倍，目測是600/20=30倍。所謂滴度就是對倍稀釋血清或抗體直到它們失去中和病毒的能力為止，然後取那個消失的稀釋度再算出GMT。這就是為什麽需要打加強針，腺病毒疫苗在這方麵存在明顯的缺陷，因為抗載體的免疫性。
托尼的解釋是，即使病毒突變株使疫苗的有效力降低5-6倍，因為高質量的疫苗擁有如此高的抗體滴度，你仍然能夠得到很好的保護。這個結論已經被紐約的研究組所證實，在兩位華裔為共同第一作者（P Wang和DD Ho)的論文影印本，他們發現了突變株能降低中和效力五倍，但是疫苗仍然具有保護力。
最後問題集中在德州州長最近取消口罩令和讓經濟全開對疫情的影響，這是CDC主任和拜登總統都堅決反對的。但是沒有辦法，美國存在聯邦和州分治的政府結構，拜登隻能規定所有聯邦管轄的區域必須戴口罩。不僅僅是德州，12個保守的州都跟進德州的新政，至少保守的密蘇裏州長還沒有表態，但是聖路易斯餐館已經是天天賓朋滿座了。再優良的疫苗也阻擋不住愚蠢的政客，隻有希望民眾能自我約束了。
現在疫苗的好消息不斷，但是也有壞消息。世界疫苗巨頭美國默克公司就在使用VSV (牛的胃炎病毒）製備新冠疫苗時，遭遇從市場競爭中出局的慘敗。全球最近25年以來製備的七個對新興感染病原的疫苗，四個出自Merck之手，以此可見默克之實力。
美國總統拜登今天宣布，默克公司將會幫助強生製備腺病毒疫苗。這個協議的達成意味著在某種程度上默克員工，甚至會做包括加樣等最基本步驟的工藝。兩個以前的殊死競爭對手，在美國政府的協調下，將會形成聯盟。這隻在二戰期間才看到過，美國又找回了當年的團結精神。
默克將會騰出兩個廠房為強生疫苗做最後的分裝，這些專業幫助可能會使強生的產能加倍。拜登甚至動用了美國戰爭製造法案，為默克提供疫苗生產所需的設備和材料。
德國BioNtech公司為了提高mRNA疫苗的產能，也將類似的後期疫苗製備工作，在歐洲讓Sanofi和Novartis分擔。法國和瑞士製藥公司富有協作精神，為了全球控製新冠努力。
必須指出，強生疫苗存在不太盡人意的有效率，比輝瑞和Moderna的mRNA疫苗低30個百分點。這是一個鴻溝，也顯示出腺病毒疫苗的不足。
強生打著一針劑疫苗的宣傳，但是他們心裏是明白的，一針的效果比較弱。他們已經在做二針的臨床試驗，將會是相隔二個月打，但是完成此項試驗至少會是五月份以後了。正如我以前說過的，腺病毒多次注射存在抗體的排斥問題，所以強生疫苗的二次注射可以考慮，再多就不好了。
拜登才是成功的交易手，拜登介入的原因是強生的產能出現了延遲。拜登己經超過了他所承諾的上任一百天免疫一億美國人的目標，至三月底美國是以每周注射一千六百萬劑量的速度向前推進。拜登今天又定下在五月底，將會完成免疫所有美國成年人的目標。總統先生，工作做得不錯！
最近的一天，阿肯森教授十分得意地來找我，稱即將上市的強生疫苗是使用的他發現的膜蛋白CD46進入細胞的。這篇PNAS文章證明，強生Ad26腺病毒是通過CD46受體進入細胞的，在細胞內合成作為抗原的S蛋白質。以前認為絕大多數腺病毒B血清型是利用的CD46, 最新發表在PNAS的研究發現，腺病毒的D血清型（Ad56和Ad26）也是借助CD46侵入的細胞。
他們還觀察到，使用可溶性的CD46能夠阻止腺病毒與細胞的結合，也就是機體內的CD46含量可以影響疫苗的效果，因為也有部分CD46從膜上脫落成為溶液狀態。我們也討論了重複注射會導致疫苗失效的可能，因為機體對病毒載體的抗體會是個很大的挑戰。
實際上，早在2005年，同一個小組就發現CD46是絕大多數腺病毒的受體。我對阿肯森說：“如果新冠病毒使用CD46作為受體，you will be famous”, 他接著說：“那WashU 更傑出了”。
我們都知道CD46是病原體的吸鐵石，最為著名的例子是CD46被發現為麻疹病毒的受體。當時那篇Cell文章，阿肯森幫了很多忙，從想法、質粒到抗體，但是他不願意署名。
這個阿肯森在80年代中葉發現的膜蛋白擁有廣泛的功能，它存在於精子的內膜中，致使阿肯森的精子照片被發表在著名雜誌的封麵上。在二十年前，兩位女博士生曾經同時在實驗室做報告，一位做CD46在淋病球菌中的膜表達，一位做CD46在精子功能的作用。阿肯森調侃到：“今天怎麽這麽湊巧，全是這麽有趣的話題！”。
可讀我以前博文談及的CD46:
“這說來話長，CD46的蛋白質和基因都是華盛頓大學阿肯森教授的研究組發現的，那是幾十年前的事，當時是發現免疫膜蛋白或受體的年代。他隔壁的一位聰明絕頂的教授Paul Levine（萊文）領導著一個規模不大的實驗室，Levine和他的香港學生（早已是新加坡教授）發現遊離蛋白如何吸附在細胞上的分子機製，萊文能夠提供幾乎無限量的純化的補體和它的裂解產物，萊文吹牛說那些免費禮物應該價值百萬美元，他太聰明現在早已不幹科學也衣食無憂了。萊文無償提供補體蛋白給阿肯森，讓後者實驗室的受訓臨床醫生寇爾（他後來不能忍受哈佛野蠻競爭放棄科學生涯而做了全職醫生）掛在層析柱子上，然後把白細胞弄粹後過層析柱，洗脫出蛋白質後走電泳，像釣魚一樣找新受體。電泳結果表明同位素標記的蛋白有好幾條帶（見插圖，原始文章於1985年發表在PNAS上)，上麵的幾條帶分別是剛由霍普金斯組發現的CR1等分子，這些蛋白質的發現是他們在先，但是聖路易斯組加入競爭後克隆了CR1基因的部分片段，板回一城。現在就有個教科書很少會提及的史料供年輕人學習，就是電泳圖下麵的那些混融的停留在Mr. 45-70的電泳蛋白質條帶。很可能是抗體的非特異性染色，但是阿肯森卻發現那是一個新蛋白，並且把它命名為MCP, 後來成為CD46，分子量不同是因為基因在轉錄過程中外顯子連接的不同造成的。
眾多的病毒和細菌利用CD46為受體來濫用CD46，CD46成為病菌的磁鐵石，也與小血管疾病HUS的發病機理相關。這裏麵有深刻的哲學含義，病毒，細菌和腫瘤細胞在麵對強大免疫係統打擊時，它們有效地將人體的免疫調節分子據為己有，這樣才能存活下來。這就是所謂的免疫逃避機製，著名的CRISPR/Cas9基因編輯程序就是其中一例，來源於細菌的免疫係統。阿肯森有次在報告中途，望著幻燈圖上的CD46分子停留片刻說：“這個分子在我心裏特別的地方”，這次給Bin Liu的通訊裏他再次寫道：“CD46 is near and dear to our hearts"，感情之深可與作曲家對自己的交響曲的喜愛相比”
“講點阿肯森實驗室的好玩的故事，以前阿肯森和研究生Rebecca共同寫了篇論文，美國基本上所有論文必須研究生先寫，然後導師改。在這過程進行時，Rebecca覺得形勢不對，她就把每稿都放在桌子邊的地上。阿肯森不斷改，Rebecca把所有版本收集，待文章接受的那天，那些手稿的紙張可以從地上幾乎達到桌麵這麽高。他們發過一篇J. Clin. Invest的封麵文章，探討CD46分子在精子中的生理與病理功能，就是這次演講的幻燈之一。文章被接受後JCI提供封麵的機會，幾個精子就擔任了此重任。阿肯森在會上半開玩笑說：上麵幾個是年輕人的，我的精子是橫著的這個，他的那個確實有點無精打采。
現在誰也不知道上帝為什麽把一個補體蛋白安排在精子的內膜中，有次阿肯森在會上摸腦袋說實在對此不懂，並且老鼠和人的CD46在精子中的結構還不同，直到一位資深女科學家說：“約翰，你沒看過大鼠交配？那麽髒，當然需要補體的保護分子了！“，阿肯森說：“我在農村長大，還真沒看見過那場景！””。寫於2021年03月04日。
但是我也喜歡Robert Frost 的那首詩。曾經打下來貼在辦公室裏超過10年。