2024年12月，Bizengri（Zenocutuzumab）獲得FDA的生物製品許可申請（BLA）批準，用於治療攜帶神經調節蛋白1（NRG1）融合基因的非小細胞肺癌（NSCLC）和胰腺導管腺癌（PDAC）患者。Zenocutuzumab是全球首個獲批的HER2與HER3雙重靶向抗體，也是FDA首次批準的專門針對NRG1融合陽性的晚期不可切除或轉移性PDAC和NSCLC的治療方案。
人表皮生長因子受體（HER）蛋白是受體酪氨酸激酶家族，在正常細胞和腫瘤細胞生物學中均發揮作用。該家族由四個高度同源的成員表皮生長因子受體（EGFR[ERBB1/HER1]）、HER2（ERBB2）、HER3（ERBB3）和HER4（ERBB4）組成，包含配體結合胞外結構域、跨膜結構域、胞內激酶結構域和C末端尾部四個部分。EGFR與至少七種配體結合，包括 EGF、轉化生長因子-α、肝素結合EGF 樣生長因子、β-cellulin、Amphiregulin、Epiregulin和Epigen。神經調節蛋白（NRG）1-4 是HER3 和 HER4的配體。與其他三個EGFR 家族成員不同，HER2 沒有已知的配體。
HER3位於12號染色體的長臂上(12q13) ，由23651個堿基對編碼，翻譯成1342個氨基酸。HER3 ECD被分為四個子區域(I-IV)，其中包括兩個富含半胱氨酸的區域(II和IV)和兩個決定配體結合特異性的側翼區域(I和III)。Cys-721、His-740和Asn-815在HER3中存在非保守性取代，降低了HER3 TK結構域的催化活性，表明HER3通過其他途徑激活。由於HER3不能形成同源二聚體，因此它的激活依賴於與另一個受體的異二聚作用，從而誘導下遊的C端磷酸化。對於HER3來說，優先選擇的二聚化受體是EGFR和HER2，其次是低親和力的HER4。HER3還可與一些非EGFR家族受體二聚，包括間充質上皮轉移因子(MET)受體和成纖維細胞生長因子受體2 (FGFR2)。11個HER3酪氨酸磷酸化位點中的6個是磷酸肌苷-3激酶(PI3K)的直接招募者，使HER3成為PI3K /蛋白激酶B (AKT)信號的強激活劑，對癌細胞生存至關重要。HER3還激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號，刺激細胞增殖。HER3其他效應包括Janus激酶(JAKs)和轉錄激活因子以及參與信號轉導和增加細胞增殖的原癌基因酪氨酸蛋白激酶SRC信號通路。
HER3是EGFR家族中獨特的一員，沒有或幾乎沒有細胞內酪氨酸激酶活性。與其他EGFR 家族成員相比，HER3在激酶結構域的關鍵殘基不同，將其鎖定在無活性的構象中。盡管據報道HER3具有一些激酶活性，但比完全激活的EGFR的激酶活性弱1000倍。HER3由於其激酶活性受損，長期被忽視作為治療靶點。近年來，隨著HER3在腫瘤進展和耐藥中的重要性日益凸顯，HER3越來越受到人們的關注。目前最流行的靶向HER3藥物策略除了單克隆和雙特異性抗體，以及pan-HER之外，還有新興抗體藥物偶聯物（ADC）、疫苗以及在mRNA或蛋白質水平上影響HER3降解等不同方法。
神經調節蛋白1（NRG1）是一種與人類表皮生長因子受體（HER）3結合的配體，能夠促進HER2/HER3異源二聚體的形成和致癌作用，進而導致腫瘤的增長。NRG1與伴侶基因的融合是一種罕見的致癌基因組事件，它出現在某些類型的癌症中，包括NSCLC和PDAC。對於NRG1融合陽性（NRG1+）的癌症患者而言，治療選擇相對有限。Zenocutuzumab作為一種雙特異性抗體，能夠與HER2和HER3的細胞外結構域結合，通過阻斷NRG1/HER3的相互作用和HER2/HER3的二聚化，進而抑製腫瘤細胞通過PI3KAKT-mTOR致癌信號通路的增殖和存活。
此次批準是基於1/2期eNRGy試驗的數據，該試驗旨在評估Zenocutuzumab單藥療法在NRG1+ NSCLC、PDAC和其他實體瘤中的安全性和抗腫瘤活性。試驗數據顯示：
在NRG1+ PDAC患者（n=30）中，客觀緩解率（ORR）為40%，持續緩解時間（DOR）範圍從3.7個月到16.6個月不等。
在NRG1+ NSCLC患者（n=64）中，ORR為33%，中位DOR為7.4個月。
Merus是一家致力於開發創新全長人類雙特異性和三特異性抗體療法的腫瘤學公司，Zenocutuzumab是其首個獲批上市的藥物，也是首個靶向HER3的抗體藥物獲批上市。
