偏向型IL-2（Biased IL-2）是經過改造的IL-2分子，旨在優化其生物學活性和特異性，以減少副作用並增強療效。它通過改變IL-2與其受體亞基的結合偏好，實現對不同免疫細胞類型（如Tregs或效應T細胞）的選擇性激活。
天然的IL-2具有廣泛的生物活性，但在臨床應用中存在以下挑戰：
靶向選擇性不足：IL-2激活效應T細胞（Teff）和自然殺傷細胞（NK）對腫瘤有益，但也可能導致過度炎症或免疫相關毒性。IL-2維持調節性T細胞（Tregs）對治療自身免疫病有幫助，但可能抑製抗腫瘤免疫。
副作用顯著：高劑量IL-2治療（如癌症免疫療法）可能引發細胞因子風暴或毛細血管滲漏綜合征。
偏向型IL-2的研發目標是通過分子改造提高對特定細胞的選擇性，同時減少毒性。IL-2的受體由三個亞基組成（IL-2Rα/CD25、IL-2Rβ/CD122、IL-2Rγ/CD132），不同細胞對這些亞基的表達水平決定了其對IL-2的敏感性：
高親和力受體（α-β-γ鏈）：在Tregs和活化的Teff中高度表達。
中親和力受體（β-γ鏈）：在NK細胞和未活化T細胞中表達。
通過調整IL-2與這些亞基的結合能力，可以改變其對不同免疫細胞的選擇性。
1. 偏向型IL-2的設計策略
(1) 增強Tregs偏向: 通過改變IL-2分子與IL-2Rα鏈的結合能力，使其更傾向於結合高親和力受體，從而優先激活Tregs。
應用場景：治療自身免疫病、慢性炎症性疾病或移植排斥反應。
代表性分子：
低劑量IL-2：已在係統性紅斑狼瘡（SLE）和移植物抗宿主病（GVHD）中顯示療效。
改良IL-2分子（如NKTR-358）：特異性增強Tregs的選擇性活化。
(2) 增強Teff和NK偏向: 通過降低IL-2對IL-2Rα鏈的親和力，而保留對IL-2Rβ鏈的強結合能力，從而優先激活Teff和NK細胞。
應用場景：抗腫瘤免疫治療。
代表性分子：
改良IL-2（如Bempegaldesleukin, NKTR-214）：
一個聚乙二醇修飾的IL-2變體，減少對Tregs的作用，同時增強Teff和NK細胞活性。
與免疫檢查點抑製劑（如PD-1抗體）聯合使用，顯示良好抗腫瘤療效。
(3) 雙功能IL-2分子: 設計雙功能IL-2，能結合特定抗體或受體增強選擇性。例如與腫瘤抗原結合的IL-2，僅在腫瘤微環境中激活Teff和NK細胞，減少係統性副作用。目前針對PD-1/IL-2的抗體融合蛋白藥物約20種以上，尚未有商品獲批。
2. 偏向型IL-2的臨床應用
(1) 自身免疫病和慢性炎症
偏向於Tregs的IL-2分子：NKTR-358（Efratograstim alfa）：已進入臨床試驗，用於治療係統性紅斑狼瘡（SLE）。
低劑量IL-2：在I型糖尿病、炎症性腸病（IBD）和多發性硬化症（MS）中顯示出療效。
(2) 腫瘤免疫治療
偏向於Teff和NK細胞的IL-2分子：Bempegaldesleukin (NKTR-214)與PD-1抑製劑（如Nivolumab）聯合使用，增強腫瘤內Teff浸潤。THOR-707（SAR444245）是一種“無α鏈偏向”的IL-2變體，增強NK和CD8+ T細胞活性，減少毒性。
(3) 感染性疾病
偏向型IL-2也可用於增強抗病毒免疫反應，例如慢性病毒感染（如HIV）。
3. 優勢與前景
特異性更高：減少對非目標細胞的激活，降低毒性。
安全性改善：減少細胞因子風暴和毛細血管滲漏等副作用。
聯合療法潛力：與免疫檢查點抑製劑、抗體藥物或疫苗聯合，增強治療效果。
偏向型IL-2是免疫治療領域的一個前沿熱點，未來通過進一步優化其設計，可能會在抗腫瘤、免疫調節和抗感染領域發揮更廣泛的作用。
