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工程篇之九(第2節): 雙抗技術平台-DuoBody技術簡介

(2024-09-08 07:32:18) 下一個

雙抗根據結構大體可以分為2類:全長雙抗(結構和IgG單抗類似,有Fc區)和片段雙抗(由IgG單抗的Fab區組成,無Fc區)。含Fc區雙特異性抗體保持了傳統單克隆抗體的結構,但與傳統單克隆抗體不同,這兩個Fab能夠結合不同抗原,可以進一步分為對稱模式和非對稱模式。Fc區的存在與否直接影響雙抗的生物學效應、半衰期、研發&生產成本等。一般來說,片段雙抗免疫原性更低,清除速度更快,半衰期更短,而全長雙抗則可以發揮Fc介導的效應功能,二者各有優劣。

近20年來,雙抗技術平台百花齊放,有GenMab的DuoBody、Amgen(Micromet)的BiTE、Sanofi(Ablynx)的Bi-Nanobody、MacroGenics的DART、Affimed的TandAb、Abbott的DVD-Ig、Roche(Genetech)的KIH&CrossMAb等。中國自主研發的雙抗技術平台包括:友芝友生物的YBODY、康寧傑瑞的CRIB、岸邁生物FIT-Ig、和鉑醫藥的HCAb和HBICE、天演藥業DPL、君實生物TEAC、康方生物Tetrabody、齊魯藥業MabPair、百利製藥GNC等。

目前,已經獲批用於臨床治療的15款雙抗中,有三分之一(Amivantamab, Teclistamab, Epcoritamab, Elranatamab, Talquetamab)使用DuoBody技術。DuoBody 技術平台能夠快速、穩定以及規模化生產的雙特異性抗體。DuoBody platform操作相對簡單,僅需在兩個IgG1抗體的Fc CH3區域分別引入K409R和F405L突變位點,混合兩個目標抗體在氧化還原的環境下即可完成Fab-arm交換,形成雙特異性抗體。

Duobody的原理來源於一種自然現象。人體的IgG可分為IgG1、IgG2、IgG3和IgG4四種亞型,IgG4約占5%,具有獨特生物學特性。Van der Neut Kolfschoten等人發現IgG4可在體內動態的進行重鏈交換, 又稱 Fab臂交換(Fab-arm exchange,FAE), 可導致形成半抗體分子或者兩個半抗體分子進一步形成雙特異性抗體(Anti-inflammatory activity of human IgG4 antibodies by dynamic Fab arm exchange. Science. 2007)。

基於IgG4這種Fab-arm交換的特性進行雙特異性抗體開發,稱為cFAE( controlledFab-arm exchange),DuoBody技術平台的核心便是cFAE。

 
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