鐵硫 (Fe-S) 簇是無機輔因子，由鐵和硫原子組合而成。Fe-S 簇可以接受或捐獻單個電子以進行氧化和還原反應並促進電子傳輸。在哺乳動物細胞中，線粒體有很多Fe-S蛋白；呼吸鏈複合物 I-III 的 12 個 Fe-S 簇以及檸檬酸循環酶烏頭酸酶和琥珀酸脫氫酶（SDH；複合物 II）的 Fe-S 簇被整合到線粒體中各自的蛋白質中。另外，還有許多細胞質和核蛋白被確認為 Fe-S 蛋白，包括 DNA 引物酶、聚合酶、在堿基切除修複中很重要的糖基化酶和在維持基因組穩定性方麵很重要的解旋酶。
在真核生物中，Cys 脫硫酶（人類中為 NFS1）需要額外的結合伴侶（ISD11），而 frataxin 可能激活支架蛋白 ISCU 上的 Fe-S 簇合成。輔助伴侶與 ISCU 結合並將其從初始組裝複合物中取代，並將伴侶和 Fe-S 受體蛋白招募到複合物中。輔助伴侶 HSC20 與 Fe-S 受體蛋白或其伴侶中的 LYR 基序迭代結合。LYR 基序在參與 Fe-S 轉移複合物中的作用的發現有可能徹底改變潛在 Fe-S 受體蛋白的鑒定。由於 Fe-S 簇的不穩定性以及之前缺乏可識別的序列元素，可能還有更多的哺乳動物 Fe-S 蛋白尚未被識別。
鐵硫 (Fe-S) 蛋白於 1960 年被發現，但其鑒定和識別落後於許多其他金屬輔因子的研究，部分原因是 Fe-S 蛋白通常缺乏獨特的可見顏色。相比之下，血紅蛋白具有血紅素部分獨特的紅色，於 1840 年被發現，並於 1960 年進行了結構分析 。另一組引起早期關注的金屬輔因子蛋白是藍銅蛋白，包括呈亮藍色的銅藍蛋白，它含有以扭曲幾何形狀與 Cys 殘基和兩個 His 殘基結合的銅。Cys 與銅的異常接近促使電子從 Cys 移動到銅的軌道，這一過程由可見光吸收驅動，使許多金屬蛋白呈現出可見顏色。
除了缺乏獨特的顏色外，Fe-S 蛋白通常對氧敏感，並且 Fe-S 簇在標準純化過程中經常降解。這些特性使 Fe-S 蛋白在很大程度上逃避了人們的注意，直到 1960 年，電子順磁共振 (EPR) 技術的實驗進展表明，琥珀酸脫氫酶等蛋白質具有磁性，因此含有金屬。在 20 世紀 60 年代中期，研究人員利用穆斯堡爾光譜和鐵和硫測定法，意識到一些鐵蛋白含有多個相互作用的鐵原子。可以明確識別 Fe–S 簇的技術（例如 EPR 光譜 和穆斯堡爾光譜）需要大量純化的蛋白質，並且純化通常需要在厭氧條件下進行，很難用於哺乳動物蛋白質。
Rouault, T. Mammalian iron–sulphur proteins: novel insights into biogenesis and function. Nat Rev Mol Cell Biol 16, 45–55 (2015). https://doi-org.proxy-um.researchport.umd.edu/10.1038/nrm3909
