這裏說說上節提到的抗體藥物偶聯物（ADC，Antibody-Drug Conjugates）。1910年，Paul Ehrlich於20世紀初首次提出著名的“魔法子彈”(Magic Bullet) 理論設想，他認為可以針對病原體特殊的結構特點，尋找和研製隻殺傷病原體，不影響正常組織和細胞的藥物。隨後，抗體藥物偶聯的概念被提出，它將單克隆抗體的靶標特異性和細胞毒性分子的抗腫瘤特性結合在一起。曆經幾十年的嚐試，直到2000年靶向CD33的ADC藥物Mylotarg（Gemtuzumab Ozogamicin）出現，ADC的發展才有了成功的苗頭。
Dumontet, C., Reichert, J.M., Senter, P.D. et al. Nat Rev Drug Discov 22, 641–661 (2023)
目前全球已有十幾款ADC藥物獲批上市，包括輝瑞(Pfizer)的Mylotarg和Besponsa，羅氏(Roche)的Kadcyla和Polivy，第一三工(Daiichi Sankyo)/阿斯利康(AstraZeneca)的Lumoxiti (discontinued)和Enhertu，Seagen/武田製藥(Takeda)的Adcetris，Seagen/安斯泰來(Astellas)的Padcev，Seagen/Genmab的Tivdak，葛蘭素史克的Blenrep (discontinued)，吉利德(Gilead)的Trodelvy，ADCTherapeutics的Zynlonta，ImmunoGen的Elahere，榮昌生物(RemeGen)的愛地希，以及Rakuten Medical的Akalux (Cetuximab Saratolacan, in Japan only)。適應症包括淋巴瘤、白血病、乳腺癌、多發性骨髓瘤、頭頸癌、尿路上皮癌等。
下麵單獨介紹一下Mylotarg、Kadcyla和Enhertu。
Mylotarg是全球首款上市的ADC(2000年獲FDA加速批準)，用於治療急性粒細胞白血病（AML）。Mylotarg由人源化抗CD33單克隆抗體、卡奇黴素、可切割的連接子組成。抗體首先與(癌)細胞表麵的CD33抗原結合，之後內化並釋放有細胞毒性的卡奇黴素，從而誘導雙鏈DNA斷裂和細胞死亡。由於連接子不穩定、毒素提前釋放引起嚴重毒性反應引發安全性問題，2010年自主撤市。後來，輝瑞補充更新了臨床證據（三項臨床試驗研究：ALFA-0701、AML-19、MyloFrance-1），調整了給藥方案，推薦劑量從9mg/m2(Q3W)調整為3mg/m2(QW)，重新向FDA遞交申請。2017年，Mylotarg獲批再次上市，用於用於治療成人新確診的髓係細胞分化抗原（CD33）陽性的AML和兒童(≥2歲)以及成人的複發難治性髓係細胞分化抗原（CD33）陽性的AML。
Kadcyla靶向Her2，是第二代ADC的代表。Kadcyla由人源化抗Her2 IgG1單抗（曲妥珠單抗）、小分子細胞毒素DM1和不可切割的連接子組成。在體循環和腫瘤微環境中能維持較高的穩定性。2013年2月22日，FDA批準Kadcyla用於曾接受曲妥珠單抗和紫杉烷治療的轉移性Her2陽性乳腺癌患者治療。2019年5月3日，FDA批準Kadcyla作為單一藥物用於接受新輔助曲妥珠單抗治療後殘留疾病的Her2陽性乳腺癌患者的輔助治療。Kadcyla是首款商業化非常成功的ADC，2023年銷售額達到22.2億美元。
Enhertu (DS8201 / T-DXd) 是第三代ADC的代表。Enhertu由靶向Her2的曲妥珠單抗、可切割的四肽連接子和細胞毒性拓撲異構酶I抑製劑組成。Enhertu的突破性意義在於其對Her2高或低表達的腫瘤細胞或Her2突變的腫瘤細胞都有效，其原因可能包括：1）T-DXd的DAR值高達8，因此具有高效的有效載荷；2）釋放的有效載荷具有較高的膜透性，使其能夠進入鄰近的腫瘤細胞，產生旁觀者效應；3）新型基於四肽的連接子在血漿中具有很高的穩定性。DESTINY-Breast04是第一個針對HER2低表達患者並獲得陽性結果的III期臨床試驗，這一裏程碑式的突破意味著T-DXd可以為過半數乳腺癌患者帶來全新治療模式。基於該結果，FDA正式批準T-DXd治療HER2低表達的適應症。
