癌症是一種疾病，其特征是體內細胞無控製地生長和分裂。正常情況下，身體的細胞會按需生長、分裂和死亡，但在癌症中，這個過程被打亂了，導致細胞生長失控，可能形成腫瘤。惡性腫瘤可以侵入周圍的組織並通過身體的血液和淋巴係統傳播到其他部位，這個過程稱為轉移。癌症可以影響身體上幾乎所有的器官和組織。
根據法國國際癌症研究機構刊發最新研究報告：全球範圍內，2022年有近 2000萬新發癌症病例以及970萬人死於癌症。肺癌是最常見癌症，有近250萬新發病例(占全球癌症病例數12.4%)，其次是女性乳腺癌、結直腸癌、前列腺癌和胃癌（分別是11.6%、9.6%、7.3%和4.9%)。死亡人數最多的癌症仍然是肺癌，2022年估計有180萬人死亡(占總死亡人數18.7%)，其次是結直腸癌、肝癌、女性乳腺癌和胃癌(分別為9.3%、7.8%、6.9%和6.8%）。
癌症的分期和分級是指在癌症診斷的時候，一個癌症患者的嚴重程度 - 請參考https://blog.wenxuecity.com/myblog/77130/202210/19333.html
癌症的治療方法多種多樣，包括手術、放射療法、化學療法、靶向療法和免疫療法等。
1. 手術治療是許多癌症治療計劃中的重要組成部分，尤其是在癌症處於早期階段時。手術的主要目的是物理地切除癌細胞或腫瘤，以盡可能減少或消除癌症對身體的影響。根據癌症的類型和階段，手術的具體目標和方式可能會有所不同。常見的手術治療癌症的方法有切除術（Excision），根治性手術（Radical Surgery），輔助手術（Debulking Surgery），姑息性手術（Palliative Surgery）和微創手術（Minimally Invasive Surgery）等。在許多情況下，手術後還需要進一步的治療，如化療或放療，以增加治療效果。
2. 放射療法是癌症治療中常用的方法之一，它通過使用高能射線（如X射線）來破壞癌細胞的DNA，阻止它們繼續生長和分裂。放射療法可以作為單獨治療手段使用，也常常與手術、化學療法或其他治療方法結合使用以提高治療效果。常見的放射療法有3種類型:外照射放射療法（External Beam Radiation Therapy, EBRT）、內照射放射療法（Brachytherapy）和全身放射療法。放射療法的副作用有疲勞、皮膚紅腫、脫發（在治療區域）、惡心等。長期副作用還會導致特定組織或器官的功能損傷。
3. 化學療法是廣泛用於治療癌症的方法，它通過使用藥物來殺死癌細胞或阻止它們的生長和分裂。化療可以治療多種類型的癌症，並且可以用於不同階段的癌症治療，包括局部、晚期或複發的癌症。化學療法的藥物可以靶向癌細胞的生長機製，但也可能影響正常細胞，尤其是那些快速分裂的細胞，如血液細胞和毛囊細胞。這種治療可以單獨使用，也常與手術、放射療法或其他治療方法結合使用。
4. 靶向療法是一種相對較新的癌症治療方法，它使用藥物或其他物質精確地識別並攻擊癌細胞，同時盡量減少對正常細胞的損害。這種治療方法側重於利用癌細胞與正常細胞在分子和細胞標記上的差異。靶向治療可以單獨使用，也常與化療、放療等傳統治療方法結合使用。抗體藥物偶聯物（ADC，Antibody-Drug Conjugates）是一種創新的靶向化療技術，它結合了抗體的靶向能力和化療藥物的殺傷力。ADC旨在將強效的抗癌藥物直接輸送到癌細胞，同時最大限度地減少對正常細胞的損害。這種技術通過利用抗體特異性地識別和結合到癌細胞表麵的特定抗原，然後通過內吞作用被癌細胞攝入，在細胞內釋放毒性藥物，從而達到治療效果
5. 本節重點介紹一下腫瘤免疫療法，這是一種利用和增強人體自身免疫係統的能力來識別和消滅癌細胞的治療方法。這種治療策略的原理是，免疫係統能夠區分正常細胞和癌細胞，並對後者發動攻擊。然而，癌細胞經常通過各種機製逃避免疫係統的監視和攻擊。腫瘤免疫治療的目標是克服這些逃避機製，激活或增強免疫係統對癌症的反應。
5A. 細胞因子，在腫瘤免疫治療領域的早期發現是細胞因子的作用。
1976年，NCI腫瘤細胞生物學實驗室的RobertGallo，使用PHA刺激淋巴細胞產生條件培養基培養骨髓細胞，其中90%的T細胞長達9個月的生存維持。在此之前，原代T細胞無法體外培養，是免疫學發展的巨大瓶頸性技術問題。這個未被純化的成分稱之為 T細胞生長因子，也就是IL-2。
1983年，日本癌症研究基金會腫瘤研究中心的Junji Hamuro等人，克隆了IL-2的基因，完成了測序工作。並在小鼠模型中進行研究，發現可以促進同基因肉瘤和黑色素瘤等轉移性惡性腫瘤消退。這最終使IL-2成為人類第一個癌症免疫治療藥物。但是因為半衰期短，治療窗口窄，毒副作用大，且同時刺激Treg活化，限製了其臨床使用。
細胞因子治療有著輝煌的過去，它是最早的被FDA批準用於腫瘤的免疫治療藥物，譬如，IFNα-2a (Roferon-A)和IFNα-2b (Intron-A)在1986年被批準用於多種淋巴瘤，高劑量IL-2 (Proleukin)在1992和1998年被批準用於轉移性黑色素瘤和腎癌。然而在之後的20多年，很多相關的臨床研究陷入了困境。
兩天前(2024年4月22日)，ImmunityBio開發的IL-15超級激動劑N-803獲得FDA批準上市，用於與卡介苗聯用治療對卡介苗不響應且伴有原位癌的非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC），商品名Anktiva。N-803由 IL-15 突變體（IL-15N72D）與 IL-15 受體 α/IgG1 Fc 融合蛋白結合而成。它的作用機製是通過與βγ T 細胞受體結合直接特異性刺激 CD8+ T 細胞和 NK 細胞，生成記憶 T 細胞，同時避免刺激調節性T細胞。
受該消息影響，ImmunityBio股價盤後漲20%，市值超過40億美元。N-803的成功獲批再次昭示了細胞因子藥物的巨大臨床價值，將再次為該賽道的研發賦予能量和激情。
5B. 免疫檢查點抑製劑 (Checkpoint Inhibitor, CPI) 使免疫治療成為對抗腫瘤的重要手段，被視為腫瘤治療的“第四支柱”。免疫檢查點是免疫係統上的蛋白質，能夠幫助免疫係統避免過度反應和自我攻擊。癌細胞有時利用這些檢查點來避免被免疫係統殺死。免疫檢查點抑製劑，如PD-1/PD-L1抑製劑（如帕博利珠單抗和納武利尤單抗）和CTLA-4抑製劑（如伊匹利單抗），阻斷這些檢查點的功能，從而增強免疫係統對癌細胞的攻擊。
1987 年，科學家們發現：CD4+或 CD8+的T細胞表麵存在的一種免疫球蛋白，被稱之為細胞毒性淋巴細胞抗原 4（CTLA-4），CTLA-4的發現為今後所有檢查點抑製劑的發現鋪平了道路。James P. Allison博士(2018 年諾貝爾獎獲得者)是最早確定並闡明 CTLA-4 的免疫功能的科學家之一。1996 年，Allison 在小鼠中證實抗CTLA-4 的單抗可促使免疫係統殺傷腫瘤，於是 Ipilimumab 在Allison 博士的實驗室誕生了。1999 年，生物技術公司 Medarex 獲得了此抗體的專利。Allison 博士與黑色素瘤臨床專家 Jedd D. Wolchok 醫生一起，共同開發 Mederax 研發的抗 CTLA-4 抗體治療黑色素瘤。經過不懈的努力，2011年，ipilimumab獲批用於轉移性黑色素瘤的治療，成為第一個用於臨床治療的檢查點抑製劑。ipilimumab通過直接阻斷CTLA-4，為下遊T細胞的活化、增殖和最終的腫瘤破壞開辟了途徑。
在CTLA-4發現後，Ishida等人於1992年發現了程序性死亡受體-1和程序性死亡配體-1（PD-1/PD-L1）。目前，PD-1/PD-L1抑製劑已經成為腫瘤免疫治療領域的基石。有多款已上市的PD-1抑製劑，包括Pembrolizumab (商品名Keytruda，簡稱K藥或者派姆單抗，2023年以250億美元銷售額成為新晉藥王 - https://blog.wenxuecity.com/myblog/56680/202403/23432.html) 、Nivolumab (商品名Opdivo，簡稱O藥) 和 Cemiplimab，以及PD-L1抑製劑atezolizumab、avelumab和durvalumab等。目前有超過2000項針對各種惡性腫瘤的PD-1/PD-L1抑製劑聯合用藥的試驗正在進行中。
然而，PD-1的治療仍然隻有10-30%的患者表現出長期，持久的反應，大多數人群缺乏響應，還有獲得性耐藥以及免疫相關不良事件（IRAE）也是巨大的障礙。克服PD-1治療局限性的機製之一是針對與腫瘤微環境相關的其他免疫檢查點，如LAG-3、TIGIT、TIM-3、VISTA、B7-H3、ICOS和BTLA，這些新型的免疫檢查點是治療實體瘤可行且有前景的選擇，目前多項臨床試驗正在積極研究中。此外，檢查點抑製劑的聯合治療，如CTLA-4和PD-1的同時阻斷，可以通過不同的機製抑製腫瘤的發展。目前FDA已批準了ipilimumab和nivolumab聯合治療多種惡性腫瘤。然而，毒性增加仍然是許多聯合療法的障礙。
5C. 細胞療法: 嵌合抗原受體（Chimeric Antigen Receptor, CAR）T細胞治療為血液係統惡性腫瘤的治療帶來革命性的改變。20世紀90年代早期，以色列科學家Eshhar與Rosenberg實驗室的Hwu合作，運用來源於抗體的單鏈抗體片段scFv成功構建了3個不同癌症標靶的嵌合抗原受體，第一代CAR-T由此誕生。隨後CAR-T技術經曆了迭代發展，解決了規模化和生產工藝問題，CAR-T終於開始走向市場。第一個CD19靶向的CAR-T細胞（Kymriah）在2017年被批準用於複發性難治性急性淋巴細胞白血病。
CAR-T細胞治療雖然在血液腫瘤獲得了成功，但是在實體瘤仍然有許多局限性，這種限製的一個關鍵因素是實體腫瘤細胞的腫瘤相關抗原異質性。實體瘤的另一個困難是CAR-T細胞滲透穿過血管係統並最終到達靶腫瘤的能力。此外，盡管CAR-T細胞具有很高的潛能，但它也具有明顯的毒性，包括嚴重的細胞因子釋放綜合征（CRS）和嚴重的神經毒性。另外包括高昂的治療成本，也限製了CAR-T細胞的廣泛應用。
目前，針對實體瘤CAR-T細胞治療的新概念和策略正在出現。這些進展包括通過從腫瘤相關抗原轉移到個性化的腫瘤特異性新抗原來更好地選擇靶點，通過打破基質屏障來增強T細胞的運輸，以及通過靶向TME中的免疫抑製機製使耗竭的T細胞再生。此外，CAR-NK細胞療法也是一個很有前途的研究領域，與CAR-T細胞相比，CAR-NK細胞具有自己獨特的優點，有望提供更好的療效和安全性。
5D. 雙特異性抗體: 由於能夠同時針對腫瘤細胞或腫瘤微環境中的兩個表位，雙特異性抗體逐漸成為下一代治療性抗體的一個重要而富有前景的組成部分。目前正在開發中的大多數雙抗被設計成通過免疫細胞，特別是細胞毒性T細胞，與腫瘤細胞緊密連接，從而形成一個人工免疫突觸，最終導致靶向腫瘤細胞的選擇性攻擊和裂解。
Blinatumomab是第一個被批準的雙特異性抗體，同時靶向CD3和CD19, 於2014年被批準用於Ph陰性複發或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病。羅氏 (Roche) 作為雙特異抗體的領軍者，研發了靶向CD20/CD3的Mosunetuzumab和Glofitamab。Abbvie也有一款靶向CD20/CD3的雙特異抗體Epcoritamab獲批。強生 (Johnson & Johnson) 公司獲批的雙特異抗體有靶向EGFR/cMET的Amivantamab (JNJ-61186372) 、靶向BCMA/CD3的Teclistamab（JNJ-64007957）、和靶向GPRC5D/CD3的Talquetamab(JNJ-64407564)。 另外，Tebentafusp 是一種靶向gp100 的TCR/抗CD3 雙特異性融合蛋白，可用於治療黑色素瘤。
雙特異性抗體和CAR-T細胞都被用於T細胞導向的免疫治療，這兩種方法各有利弊。雖然CAR-T細胞對血液係統惡性腫瘤有更好的治療效果，但它們治療費用高昂，而且還需要額外的培訓。與CAR-T相比，雙特異性抗體是“現成的”，因此降低了成本，增加了許多患者的治療機會。CAR-T細胞和雙抗都有副作用，包括細胞因子釋放綜合征和神經毒性。
5E. 腫瘤疫苗: 隨著對腫瘤抗原宿主免疫的進一步了解，疫苗誘導免疫治療理論上成為一種理想的治療方法。美國國立衛生研究院（NIH）將腫瘤疫苗定義為一係列生物修飾物，通過激活患者體內的免疫係統的能力來控製感染以及抵禦疾病，並將其分為兩類，一類為預防型，原理類似小時候注射的小兒麻痹症的疫苗，用於健康群體的預防；另一類則為治療型，通過強化患者的免疫係統來抵抗腫瘤，直接對患者的腫瘤細胞開火，實則為免疫療法的一種形式。
預防性疫苗 - 目前有兩種被批準的癌症預防疫苗：人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗和乙型肝炎病毒（HBV）疫苗。這兩種疫苗都以具有致癌潛力的HPV16和HPV18病毒為靶點。
治療性疫苗 - 利用疫苗進行治療而不是預防在腫瘤學領域是相當獨特的，卡介苗（BCG）廣泛用於治療非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC），已有40年的曆史。FDA已批準的治療性癌症疫苗還有Sipuleucel-T，一種樹突狀細胞為基礎的疫苗，用於症狀輕微的轉移性去勢抵抗前列腺癌。
目前腫瘤免疫治療疫苗的研究主要是基於新抗原的個性化疫苗。基於新抗原而非傳統TAA的疫苗有幾個有點。首先，新抗原僅由腫瘤細胞表達，因此可以引發真正的腫瘤特異性T細胞反應，從而防止對非腫瘤細胞的損傷；其次，新抗原是源於體細胞突變的新表位，它有可能繞過T細胞對自身表位的中心耐受，從而誘導對腫瘤的免疫反應；此外，這些疫苗增強的新抗原特異性T細胞反應持續存在並產生免疫記憶，這為長期預防疾病複發提供了可能性。
5F. 溶瘤病毒(Oncolytic Virus, OV): 這是一種相當新穎的免疫療法，利用實驗室改造過的病毒攻擊和滲透惡性細胞，這些溶瘤病毒通過直接溶解腫瘤細胞以及激活先天性和適應性免疫機製發揮作用。從1949年開始，人們使用不同類型的野生型非減毒病毒進行了許多臨床試驗。此後不久，OV領域的趨勢演變為開發對人類致病性較小的基因修飾病毒，如減毒活疫苗。在過去的20-30年中，這一轉變一直延續到使用轉基因病毒進行癌症治療的時代，包括利用病毒基因敲除和/或治療性轉基因敲入。
進入21世紀，在許多臨床試驗得到積極結果之後，OV領域獲得了相當大的關注。到目前為止，已經在全球批準了四項OV藥物。第一種OV是一種被稱為Rigvir的小核糖核酸病毒，在拉脫維亞被批準用於治療黑色素瘤，但未得到廣泛應用。其次，2005年中國批準了一種名為H101的工程腺病毒，用於治療頭頸癌。第三，2015年，美國和歐洲批準了另一種名為Talimogene Laherparepvec（T-VEC）的工程單純皰疹病毒（HSV-1）OV，用於治療不可切除的轉移性黑色素瘤。最後，在2021年，日本批準了一種改良的單純皰疹病毒，名為DELYTACT，用於治療膠質母細胞瘤等腦癌。
腫瘤免疫治療領域的演變伴隨著新型藥物的快速擴展，鑒於在這一領域所取得的成就和突破，未來依然有無限可能。目前的努力方向包括以新的方式重新研究已知的治療方法，例如將檢查點抑製劑與治療性癌症疫苗相結合。在個性化醫療時代，關鍵的生物標誌物和個體化的基因組測序將引領腫瘤免疫治療的個性化發展。過繼性細胞治療，包括CAR-T，CAR-NK等，目前正在實體瘤中進行研究。然而，由於實體腫瘤微環境的特殊特征，這一點是極具挑戰性的。將檢查點抑製（如PD-1/PDL-1阻斷）與CAR-T治療相結合，可能證明是有益的，也正在研究中。
