研究人員發現了一種很有前景的治療自身免疫性疾病的新策略，即通過靶向免疫細胞內的特定分子相互作用。
斯克裏普斯研究所的科學家們研發出一類新型藥物化合物，它們能夠在不削弱人體抵抗感染能力的前提下，減少有害炎症，這對於治療自身免疫性疾病而言是一項重大挑戰。這些被稱為內皮素的化合物，其作用機製是通過破壞免疫細胞內兩種蛋白質之間的“分子握手”來實現的。
發表在《自然化學生物學》上的研究結果表明，對於狼瘡、類風濕性關節炎和幼年特發性關節炎等疾病，存在更精確的治療選擇，這些疾病加起來影響著超過 1500 萬美國人。
“我們方法的關鍵在於首先了解其中起作用的生物學機製，”斯克裏普斯研究所教授兼資深作者塞爾吉奧·D·卡茨說。 “通過首先實現這一點，我們可以更容易地靶向驅動炎症的通路，而不會影響其他重要過程。”
目前許多自身免疫性疾病的治療方法，包括羥氯喹，都是通過廣泛阻斷內體發揮作用的。內體是細胞內的結構，負責分揀和處理進入細胞的物質，包括觸發免疫反應的分子。雖然這種策略可能有效，但常常會引起副作用，例如胃腸道問題，在某些情況下甚至會導致視力損傷。這些問題導致許多患者停止治療。
卡茨和他的團隊並沒有采取廣泛的研究方法，而是專注於兩種蛋白質：Munc13-4 和 syntaxin 7。這兩種蛋白質必須結合才能激活內體中的 Toll 樣受體 (TLR)，TLR 是一種免疫傳感器。這種“分子握手”有助於免疫係統識別來自病毒和細菌的外源DNA和RNA 。
然而，在自身免疫性疾病中，TLR 可能過度活躍。它們可能會錯誤地對人體自身的核酸做出反應，例如中性粒細胞胞外陷阱釋放的核酸，從而導致持續且有害的炎症，即使沒有真正的威脅也會出現。
發現內皮素
該團隊與斯克裏普斯研究所教授、皮爾遜家族講席教授休·羅森（Hugh Rosen）合作，借助該研究所分子篩選中心的幫助，篩選了約32,000種化合物。他們發現了一些分子，這些分子能夠阻斷Munc13-4與突觸蛋白7（syntaxin 7）的相互作用，且不幹擾其他細胞過程。由於Munc13-4主要存在於免疫細胞中，因此這種方法可以更精準地控製炎症。
羅森說：“大多數自身免疫性疾病的治療方法隻能控製症狀，並不能改變疾病的根本進程。這種方法令人興奮之處在於它有可能改變疾病進程：它針對的是驅動炎症的特定分子機製，而不是廣泛抑製免疫係統。”
這項研究的一項重大進展是決定在完整細胞內篩選化合物。許多傳統方法會將蛋白質從其自然環境中分離出來，但卡茨及其團隊在測試過程中保持了細胞結構的完整性。
“通過保持蛋白質在其自然環境中的作用，我們提高了我們發現的化合物在活細胞中實際發揮作用的可能性，”第一作者兼斯克裏普斯研究所高級科學家詹妮弗·約翰遜說。
模型中取得令人鼓舞的結果
其中效果最強的候選藥物ENDO12，能夠降低同時暴露於TLR激活分子的動物模型的炎症水平。接受治療的動物血液中炎症標誌物顯著下降，包括IL-6、IFN-γ和髓過氧化物酶。
重要的是，ENDO12並未降低動物抵抗真正病毒感染的能力。當動物接觸病毒時，它們產生了正常的抗病毒免疫反應。這種選擇性解決了許多免疫抑製藥物的一個關鍵問題，即這些藥物可能使患者更容易受到感染。
研究人員計劃在更能反映人類自身免疫性疾病的模型中測試 ENDOtollins，並改進這些化合物以用於可能的臨床應用。
除了自身免疫性疾病外，內皮素還可能有助於控製細胞因子風暴。細胞因子風暴是一種嚴重的免疫反應，常見於新冠肺炎晚期以及CAR-T細胞療法等疾病的副作用中，這兩種情況都涉及IL-6過量和炎症失控。
盡管臨床應用尚需時日，但卡茨指出，這些基礎發現本身就極具價值。內皮素可作為精準工具，用於研究與內體和溶酶體相關的其他細胞過程，包括神經退行性疾病和免疫功能障礙等。深入了解這些細胞器如何受到損傷或功能衰竭，有望為理解和治療多種疾病開辟新的途徑。
https://scitechdaily.com/these-new-molecules-could-change-how-we-treat-lupus-and-arthritis/
