加州大學舊金山分校和格拉德斯通研究所的科學家已經發現了有望逆轉阿爾茨海默病期間大腦發生的變化的抗癌藥物，有可能減緩甚至逆轉其症狀。
該研究將阿爾茨海默病的基因表達特征與1300種已獲批準藥物的基因表達特征進行了比較，發現兩種抗癌藥物的組合可以治療最常見的癡呆症。該研究結果發表在《細胞》雜誌上。
該研究首先分析了阿爾茨海默病如何改變人類大腦中單個細胞的基因表達。然後，研究人員尋找已獲美國食品藥品監督管理局 (FDA) 批準的、能夠引起基因表達相反變化的現有藥物。
他們專門尋找可以逆轉神經元和其他類型腦細胞（稱為神經膠質細胞）基因表達變化的藥物，這些細胞在阿爾茨海默病中都會受到損害或改變。
接下來，研究人員分析了數百萬份電子病曆，結果表明，服用這些藥物作為其他疾病治療一部分的患者患阿爾茨海默病的可能性較小。
當他們在阿爾茨海默氏症小鼠模型上測試兩種頂級藥物（均為抗癌藥物）的組合時，它減少了小鼠的大腦退化，甚至恢複了它們的記憶能力。
“阿爾茨海默病會引起大腦的複雜變化，這給研究和治療帶來了困難，但我們的計算工具開辟了直接解決複雜性的可能性，”加州大學舊金山分校巴卡爾計算健康科學研究所臨時主任、兒科教授、該論文的共同資深作者瑪麗娜·西羅塔博士說。
“我們很高興我們的計算方法使我們能夠基於現有的 FDA 批準的藥物找到治療阿爾茨海默病的潛在聯合療法。”
來自患者和細胞的大數據指向一種新的阿爾茨海默氏症治療方法
阿爾茨海默病影響著美國700萬人，導致認知、學習和記憶能力持續下降。然而，數十年的研究僅催生出兩種FDA批準的藥物，且均無法有效減緩這種衰退。
“阿爾茨海默氏症可能是多種基因和蛋白質發生大量改變的結果，這些基因和蛋白質共同破壞了大腦健康，”格拉德斯通轉化進步中心高級研究員兼主任、加州大學舊金山分校神經病學和病理學教授、該論文的共同資深作者黃亞東醫學博士說。
“這對藥物開發來說非常具有挑戰性——傳統上藥物開發隻針對導致疾病的單一基因或蛋白質生產一種藥物。”
該團隊從三項關於阿爾茨海默症大腦的研究中獲取了公開數據，這些研究測量了已故捐贈者（無論是否患有阿爾茨海默症）腦細胞中單細胞基因的表達。他們利用這些數據，構建了阿爾茨海默症在神經元和神經膠質細胞中的基因表達特征。
研究人員將這些特征與連接圖中發現的特征進行了比較，連接圖是一個數據庫，其中包含了測試數千種藥物對人類細胞基因表達的影響的結果。
在1300種藥物中，有86種藥物能夠逆轉一種細胞類型的阿爾茨海默病基因表達特征，25種藥物能夠逆轉幾種腦細胞類型的阿爾茨海默病基因表達特征。但目前隻有10種藥物已獲得FDA批準用於人體。
通過仔細研究加州大學健康數據倉庫中的記錄（其中包括 140 萬名 65 歲以上人群的匿名健康信息），該小組發現其中幾種藥物似乎可以降低患阿爾茨海默病的風險。
“得益於這些現有的數據源，我們的藥物種類從 1,300 種減少到 86 種，再到 10 種，最後隻剩下 5 種，”加州大學舊金山分校 Sirota 實驗室前研究生、現格拉德斯通大學黃氏實驗室博士後研究員兼該論文的主要作者 Yaqiao Li 博士說道。
“特別是，所有加州大學健康中心收集的豐富數據直接為我們指明了最有前景的藥物。這有點像模擬臨床試驗。”
聯合療法即將迎來黃金時段
李、黃和西羅塔從五種候選藥物中挑選了兩種抗癌藥物進行實驗室測試。他們預測，一種藥物來曲唑可以治療神經元中的阿爾茨海默病；另一種藥物伊立替康可以治療神經膠質細胞。來曲唑通常用於治療乳腺癌；伊立替康通常用於治療結腸癌和肺癌。
研究團隊使用了一種患有侵襲性阿爾茨海默病的小鼠模型，該模型攜帶多種與疾病相關的突變。隨著小鼠年齡的增長，它們出現了類似阿爾茨海默病的症狀，研究人員使用一種或兩種藥物對它們進行治療。
兩種抗癌藥物的聯合使用在動物模型中逆轉了阿爾茨海默病的多個方麵。它消除了病情進展過程中出現的神經元和神經膠質細胞基因表達特征。它減少了毒性蛋白質團塊的形成和腦退化。而且，重要的是，它恢複了記憶。
黃教授表示：“看到計算數據在廣泛使用的阿爾茨海默病小鼠模型中得到驗證，真是令人興奮。” 他預計這項研究將很快進入臨床試驗階段，以便團隊能夠直接在阿爾茨海默病患者身上測試這種聯合療法。
西羅塔說：“如果完全獨立的數據源，例如單細胞表達數據和臨床記錄，能夠引導我們找到相同的途徑和相同的藥物，然後在遺傳模型中解決阿爾茨海默病，那麽我們可能就取得了一些進展。”
“我們希望這可以迅速轉化為數百萬阿爾茨海默病患者的真正解決方案。”
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