盡管目前已有多種藥物和療法治療重度抑鬱症，但大約三分之一確診患者仍患有難治性抑鬱症 (TRD)，這是一種對一線抗抑鬱藥物無效的疾病。即使傳統藥物有效，也往往需要數周時間才能起效，從而延遲了危機患者的緩解。
為了滿足這一需求，科學家最近開始研究具有不同神經作用的速效物質是否可以作為替代抗抑鬱藥物。
受到氯胺酮初步成功的鼓舞，包括芝加哥大學麻醉與重症監護、精神病學和行為神經科學教授彼得·納格勒 (Peter Nagele) 在內的研究人員轉向了另一種麻醉劑：一氧化二氮，即眾所周知的“笑氣”。
早期臨床研究顯示出希望，因此 Nagele 和他的同事希望更多地了解笑氣治療期間和治療後大腦內部究竟發生的情況。
在《自然通訊》雜誌上發表的一項研究中，他們指出了一種新穎的神經機製，有助於解釋幾分鍾內離開人體的氣體如何能夠引發持久的情緒改善。
“弄清楚觀察到的抗抑鬱作用在神經和分子水平上如何發揮作用，是邁向臨床接受和實施的重要一步，”新論文的資深作者納格勒說。
熟悉的麻醉劑的新用途
大多數人將笑氣與牙醫診所聯係在一起，因為牙醫會用笑氣來緩解焦慮和鈍痛。雖然笑氣的綽號暗示了它有令人欣快的效果，但在用於研究抑鬱症的低劑量下，笑氣起到了鎮靜劑的作用，讓人們暫時感到平靜，而不是感到頭暈目眩。
“一氧化二氮是我們擁有的最古老的麻醉劑——它已在世界各地使用了 180 多年，每罐價格約為 20 美元，但我們仍在研究它的功效，”第一作者、賓夕法尼亞大學麻醉學和重症監護助理教授、醫學博士、哲學博士 Joseph Cichon 說道。 “我感覺自己就像印第安納瓊斯，回到過去破解這種古老藥物的奧秘。”
在納格勒和聖路易斯華盛頓大學的研究人員領導的初步臨床試驗中，即使是一次吸入治療也能給對其他治療沒有反應的患者帶來積極的變化，在某些情況下效果可持續長達兩周。
“結果令人震驚，”納格爾說。 “我們看到那些多年來一直苦苦掙紮的人在幾個小時內就經曆了持續數周的顯著改善。這讓我們想知道大腦中究竟發生了什麽，導致了這種現象。”
違背對大腦活動的預期
多年來，科學家一直認為一氧化二氮和氯胺酮的抗抑鬱作用與藥物阻斷腦細胞中與記憶和學習有關的特定蛋白質的能力有關：N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受體。
但盡管這一理論被廣泛接受，它從未在活體腦回路中得到充分測試。更重要的是，它無法完全解釋為什麽一氧化二氮（它會迅速離開人體）會產生持久的影響。
為了進行研究，芝加哥大學、賓夕法尼亞大學和華盛頓大學的研究人員使用先進的鈣成像技術觀察了小鼠在長期壓力下吸入一氧化二氮後的大腦活動——這是抑鬱症的常見模型。通過觀察扣帶皮層（與情緒調節和情緒相關的大腦區域），他們集中研究了一組特定的神經元，即第五層（L5）錐體神經元。
“特別是在壓力相關的抑鬱症中，我們通常會發現這些 L5 神經元在小鼠和人類中都處於活躍不足的狀態，”Nagele 說。
然而，在實驗鼠身上，研究人員發現一氧化二氮迅速而有選擇性地激活了 L5 神經元，即使氣體離開小鼠體內，它們也擺脫了壓力引起的不活躍狀態。之前感到壓力的小鼠幾乎立即精神振奮，開始做更愉快的活動，比如喝糖水。
“這種‘脫抑製’效應——大腦不再受到抑製，而是更加活躍——似乎是該藥物具有抗抑鬱作用的關鍵原因，”納格爾解釋道。 “它有助於重新激活因壓力和抑鬱而遲鈍的神經回路，而無需形成全新的大腦連接。”
關鍵在於 L5 神經元中發現的特殊鉀通道，稱為 SK2 通道。在正常情況下，這些通道有助於關閉神經元活動，但一氧化二氮會阻斷 SK2 通道，阻止它們使 L5 細胞沉默。因此，神經元保持活躍，周圍的大腦回路轉變為更興奮、更充滿活力的狀態。
邁向新一代抑鬱症治療的步伐
納格爾說：“這些結果表明，抑鬱症治療可能存在多種實現預期結果的方法。”
“NMDA 受體很重要，但我們在氧化亞氮中觀察到的情況表明，還有另一種方法可以刺激大腦回路重新發揮作用。這是一個令人興奮的發現，因為它拓寬了我們對如何從多個角度應對抑鬱症的理解。
研究人員警告稱，雖然這些發現很有希望，但仍需要進行更多研究來了解笑氣的神經係統影響持續多長時間，以及它們是否有助於更深層、更持久的康複。
然而，這種對快速抗抑鬱藥如何發揮作用的新認識——不完全依賴 NMDA 受體機製——為未來的藥物開發打開了大門。例如，科學家有朝一日可能會設計出模仿這種機製的口服藥物，而不是依賴必須臨床給藥的吸入氣體。
“這項研究讓我們更進一步了解一氧化二氮如何幫助對其他療法沒有反應的患者，”納格爾說。 “如果我們能夠分離出所涉及的確切途徑，我們就可以創造出更容易獲得且持續時間更長的新型抑鬱症治療方法。”
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