昨晨當我仔細看文章裏的名單後推測，Shimon Sakaguchi的諾獎論文是在同姓太太的幫助下做出的。今天看到這些照片證明當時的猜測正確，不知道這麽優秀的夫婦是否擁有孩子或傳了基因？
日本與中國不同, 日本的成功男人是擁有資深太太的，中國海歸的頭麵男人幾乎全換太太，我的國內留美學生的絕大多數都是來自破裂的家庭。從這層意義上看，日本人在台麵上還是擁有東方人的傳統，他們是知廉恥的。中國人則是生活在物化的世界裏，政治局常委王滬寧擁有三任太太，薄熙來可以讓女主播變成屍體標本。
Shimon Sakaguchi是日本製造, 但是他是美國訓練出來的，所以他是日本科學家中英文說得好的。他的博士後是在Hopkins和Stanford做的，隨後在San Diego著名的Scripps研究所的免疫係找到Assistant Professor的職位。
當時的Scripps免疫係應該以澳大利亞人Jonathan Sprent最為著名，他是日夜工作在實驗室的人，他應該參與了雇用Shimon Sakaguchi。在前後的時間段，從WashU我們這層樓的Evan Sadler實驗室獲得博士學位的葉德全也在該係當教授。
二戰結束後，Scripps的實驗醫學或免疫係是德國人Hans J. Müller-Eberhard 領導的補體聖地, 很多補體蛋白都是在他的實驗室發現與純化的，補體旁路就是依靠的他，可惜這位德國科學家因為酗酒成性而過早離世。Scripps是比WashU競爭還激烈的地方，所有費用都必須從grants裏麵出，在房價那麽貴的San Diego的壓力可想而知。
Shimon回憶自己的早年基本上隻有他和太太在實驗室打拚，太太開始還不是學的生物相關專業。她是職業治療師即Occupational therapist，專攻方向是為老齡人調試座椅，她改行成為Shimon的科學助手。應該是不堪在San Diego的巨大職業和生活壓力，他們倆人共同海歸了日本。Sakaguchi的獲獎實驗是在美國輔墊和日本完成的，他們所擁有的日本與美國的雜交文化也間接催生了日本今年的諾貝爾獎。
阿肯森培養的博士後回日本後，奮鬥了大半輩子才擠身日本當年隻有15位免疫學正教授的行列，他們的互動讓我懂些日本的科學。
我們幾乎每年都開國際或歐洲的補體會議，在這種小到隻有幾百人的國際會議裏，中國人很少。日本人也不多，但是日本人赴會總是很有特色。
日本人在每天的晚餐總是形成一個封閉的團體，即使不是來自同一個實驗室，但是他們總是跟隨一位資深教授和他的太太去就餐。因為去歐洲開會很貴，再大的教授也資助不起那麽多人去。日本隻有那麽大，似乎他們都很熟悉。還有一個特點，他們對從美國赴會的人都格外尊重，原因可能是因為他們的大部分教授都是美國訓練出來的。
日本人在歐美與在日本的行為很不同，基本上沒有見他們行深度鞠躬禮，臉上的笑容也多些，但是對教授夫婦仍然是嚴聽計從。日本人普遍說不好英語，包括幾乎所有從美國回去的日本正教授，當然年輕人好很多，但是他們做出的東西好多是驚天動地的。
日本的教授夫婦也不都是Shimon Sakaguchi這樣的俊男美女，他們好多似乎是從日本的山裏出來的，幾乎完全是依靠data走遍世界的。
日本人開會絕對守時，很少離位，他們總是認真聽講。日本即使是著名教授也幾乎都不會在大會場主動提問，隻有需要他們澄清的時候，他們才會使用簡單的英語說出事實，但是通常不會與你辯論。在這種大教授們的帶動下，日本的年輕人也就都保持沉默。
什麽人喜歡提問呢？歐洲人。歐洲人還特別喜歡爭功勞，有時德國人和英國人可以打起來。美國人也喜歡提問或參與討論，包括我這個美國老中，但是美國人之間說話要客氣得多。
WashU現任病理主任是台灣裔，作為台大醫學院畢業生他在戀愛時，丈夫娘可以免看就同意嫁女兒，這個重視醫學的傳統應該來自日本。Shimon從日本最好的京都大學醫學院畢業，Kyoto, Tokyo和Osaka是日本三大頂尖名校，他應該不愁與日本優質女性結婚，他的太太漂亮得可以當日本演員。
我們還需要理解這次的諾貝爾獎授予的是外周免疫耐受機製，沒有涉及免疫活化原理。這次強調的是免疫刹車不是活化，活化機製已經因為MHC的限製性授予了瑞士和澳大利亞科學家，也授予了識別病原的TLR。
耶魯前教授和海歸大佬傅新元不應該太傷心，這次諾獎沒有涉及STAT與TH1, TH2或其他淋巴細胞群的調控。這次授獎的視角是從Owen的小牛混血胚胎耐受的諾獎延伸到外周的免疫耐受。WashU教授Stan Korsmeyer參與發現Apoptosis機製的歲月，特別是以色列科學家發明染色死亡細胞的TUNEL assay後，Scripps的Jonathan Sprent在胸腺裏發現成片的可能損害自身組織的淋巴細胞死亡，文章發表在Nature上。但是那是中央免疫耐受，這次是外周耐受。
同濟弟子和西湖醫學院院長董晨在接受《知識分子》的采訪中說得很不錯，但是他把Shimon的專業似乎說錯了。Shimon不是Rheumatologist, 應該是位Pathologist，當然後來完全不做臨床了。
Sakaguchi是從日本最好的醫學院畢業的人才，其實這次諾貝爾獎隻頒給Sakaguchi一人都不為過，將Foxp3與Treg聯係在一起也是Shimon實驗室最先做出的。
至於Fred和Mary發現Foxp3是Scurfy小鼠和人的IPEX的控製基因，這個成果完全可以不授獎，俄羅斯裔美國科學家Sasha Rudensky也不應該分享。因為基因突變導致自身免疫病的例子多了去了，Fas突變是導致MRL/lpr的自身免疫病的原因，是WashU退休教授John Russell和他實驗室的王茹端博士後發現的，她是同濟生化教授陳兆聰的研究生。他們的工作也是建立在另一位非常傑出的日本免疫學家Shigekazu Nagata工作的基礎上，日本擁有多少人才啊？Shigekazu Nagata比Shimon出名和強勢的多，他發現了Fas receptor和Fas ligand，以及完成了幹擾素的測序。
其實最好的組合應該是Shimon Sakaguchi與切胸腺實驗的鼻祖Jacques Miller分享諾獎，Miller發現了T細胞，也可以把董晨的導師Max Cooper發現B細胞加起來三人分享諾貝爾獎，為細胞免疫的大匯合。
諾貝爾獎欠了免疫學太多，他們甚至不授予Mark Davis和Tak Mak發現的TCR (T細胞受體）的革命性工作。這幫瑞典的家夥們天天想到什麽神經生物學，結果人類對精神病、藥物成癮或Autism仍然束手無策。隻有通過新冠大流行，才讓人們猛醒，驕傲的人類麵對那麽小的病毒仍然是隻有走群體免疫的殘酷路徑。
Miller和Sakaguchi都切除了胸腺，為什麽Miller的小鼠變成免疫缺陷，但是Sakaguchi的小鼠變成了免疫係統超活化的自身免疫病？這個需要對比原始論文才能說清楚。
現在可以接受的解釋是，Miller切的胸腺是在剛出生就切除，Sakaguchi則是在出生三天才切。Timing在什麽時候都重要，這幾乎是個哲學問題。
Miller切除導致所有T細胞缺陷，小鼠因為免疫缺陷的感染死亡。他因此做出了發現T細胞的曆史性貢獻，T來自Thymus。Sakaguchi切胸腺的時間稍微晚些，在這個節骨點上效應性T細胞己經成熟可以發動攻擊，但是Treg不能產生，所以小鼠的自身免疫病覆蓋多個器官。
那些小鼠原本就是死路一條，但是Sakaguchi將野生的Treg輸入到無胸腺的小鼠後救活了它們。他們的JI論文幾乎催生了現在億萬美金市值的那些Treg治療公司。當然現在仍然不能投入臨床，畢竟製備有效的細胞供治療用太難了。
在補體的三大活化通路（經典、旁路和Lectin）中，Lectin Pathway是日本人發現的，丹麥人發現了Lectin通路的活化酶MASPs。日本Fujita 實驗室居然發現MASP-3可以將Pre-FD切割成FD, 從而將Lectin Pathway與Alternative Pathway聯係在一起。當時該結果在紐約補體會議上就引起轟動，阿肯森在會議上做總結發言時就重點提到他們的驚人結果。隨後歐洲人反撲，認為日本人做錯了，但是在美國實驗室的介導下，反複證明了日本人的結論正確，即補體旁路途經的關酶酶的活化依賴Lectin途經的水解酶。
中國人喜歡吹牛，天天做差得十萬八千裏的諾貝爾夢。從中國大陸出來開會的，甚至連日本人的這些補體貢獻都差得很遠，更不談什麽諾貝爾獎了。當然對諾貝爾獎感興趣，以及熟悉西方的文化是好事，因為這是更新自己腐敗文化的開始。日本與西方互動的年代可能早中國百年，日本旅德國科學家在沒有諾貝爾獎時就做出了發現抗體的貢獻。
從Shimon Sakaguchi將自己的發現從抑製性T細胞改成Regulatory T Cell （Treg), 就知道他與美國與世界的科學多麽合拍。他的科學與文字都在奠基今天的諾貝爾獎，那就是發現了外周免疫耐受的調節機製。
阿肯森也是頻繁使用Regulator或Regulatory這些詞匯的科學家，阿肯森贏得世界聲譽也是涉及免疫抑製或免疫刹車機製，可以從覃文寧她們將CD46和CD55這些人的刹車蛋白導入豬腎供人體移植看出。
同濟美國傑出校友和“文寧救命豬”發明人覃文寧針對阿肯森原始論文的留言：“我把Cole et al., PNAS, 1985的文章又讀了一遍．以後有機會，一定要把CD46， CD55, 及CD47和華大及Dr. John Atkinson的關係，濃妝重彩的寫出來．”，我的回複：“Cole是個很老實的德州醫生，娶了日裔太太，領養中國孩子，我們見過。如果是現在他應該留下來當教授的，但是阿肯森讓他去Timothy Springer實驗室再做一輪博士後，他在哈佛看到了學術界的殘酷競爭，決定不幹了，去當了醫生。”
在科學術語方麵，阿肯森發明了好多，這是兩個例子：RCA (Regulators of Complement Activation)，位於1號染色體的1q32區域，可以編碼好幾個補體調節基因，這是從基因層麵出發的，從蛋白質出發則是CRP (Complement Regulatory Proteins)。其實RCA和CRP對於免疫刹車的重要性與Sakaguchi的Treg隻是側重點不同，對於急性的感染與損傷，RCA肯定更為重要。
如果沒有補體調節蛋白，人體將會麵臨巨大的挑戰，很多婦女擁有它們的突變或缺失，恐怕孩子都生不出來。因為補體是不穩定的，它們的活化產物需要不斷地清除。我們使用基因剔除技術敲除了一種補體調節蛋白, 小鼠的胚胎在胎內提前夭折。它們是完全的不育性表型，當年的文章發表在Science (我不在）和Immunity上（我是共同一作）。
我以此手寫紙條與阿肯森談了好久，他迅速開玩笑說以後授予補體的調節應該考慮我們。我主要是想問他，他們當年使用Regulator或Regulatory的含義，主要是從科學或語言學的角度。他說Regulation在英語裏含有兩層含義，可以是正向的，也可以是反向的。所謂正向的就是加強，反向則是抑製。但是在通俗的語境裏就是negative即負向的，我說這很容易理解，因為government regulation通常是加強控製。
RCA基因束裏包括CD46, CD55, CR1, CR2, C4bp, FH, 因為它們都是負向的抑製補體活化的蛋白，阿肯森也逐漸在描述時將negative regulator中的negative取掉，直接稱regulator。
既然談及Innate免疫的刹車，這裏也可以說些我對科學的貢獻，那就是發現了調節補體動態平衡的膜機理。
故事會很長，讓我先說些阿肯森經營實驗室的傳統，他相當放手，他很大的任務是弄錢和在論文寫作時提供幫助。對於我來說，他很少寫論文，所以我自己如果不行動就會沒有論文，這也是我擁有很多會議摘要的原因。
我是從莫尼那實驗室轉到阿肯森實驗室的，當時莫尼那實驗室發表的Science論文觀察到，小鼠補體膜蛋白Crry踢除小鼠不能成活，Crry+/-交配永遠得不到Crry-/-老鼠。因為母親的補體係統打擊了胚胎的血管及其再生，從而使Crry-/-出現血液斷供而胎死子宮，這隻是猜測的機製。
我們也不是隻有Crry+/-，因為Crry-/-可以在補體旁路缺陷的環境裏生存，我們可以得到Crry-/-C3-/-或Crry-/-FB-/-, 這便是我作為共同一作的Immunity論文。
這就是一個免疫刹車係統重要性的鮮活例子，因為補體在母胎交界處強烈活化後胎盤的功能受損了，胎兒就會不幸去世。一旦沒有了補體旁路活化，我們就可以救活幼鼠。
現在想來也是不同思議，因為經費問題，發表一篇Science 和一篇Immunity的莫尼那實驗室被迫關門，WashU是趕人沒有商量的。莫尼那自己去當風濕科醫生，我們則全部都要離開。
我在麵對西岸大藥廠的工作時選擇留下，有幸在20多年前進了阿肯森實驗室。阿肯森實驗室是做人的補體調節蛋白的，發現CD46的蛋白質和基因，也克隆DAF和部分的CR1。
阿肯森不做老鼠的補體調節蛋白正好說明他為人的高尚，當時老鼠的補體調節蛋白領域可以說是一片荒地，但是從他實驗室即將獨立出來的醫師科學家賀勒斯想做。阿肯森承諾完全不涉及這個領域，讓自己的博士後擁有良好的發展空間，這樣才有賀勒斯以後擴展的小鼠CR1/2和Crry研究。以此可見博士畢業找博士後導師時除了課題重要，導師的人品也是首要考慮的因素。
我的加入直接將Crry研究課題帶入到阿肯森實驗室，他也樂觀其成，也就讓你去折騰。我前段時間還與阿肯森在討論人生時談到這點，WashU是個神奇的地方。我當時要在其他教授處過渡，那位教授當時根本不做補體，但是他的經費充足就將那些補體調節蛋白缺陷的小鼠養著，這樣才有了我與阿肯森發現的調節補體homeostasis的膜機理。
當時我們擁有Crry+/-和Crry-/-C3-/-或Crry-/-FB-/-小鼠，我們後來也使用FD-/-和Properdin-/-救活了Crry-/-小鼠。但是無論是Crry+/-還是這些雙基因缺陷的小鼠種係，它們都沒有什麽用處，文章發表就是盡頭。因為前者隻缺乏一個基因拷貝，表型幾乎沒有；後者則完全沒有C3或FB, 單個C3和FB缺乏的小鼠早就做出來了。
人有的時候還是應該勤快點，一個幾乎是完全意外的事件讓我獲得了Crry-/-FB+/+小鼠，即Crry-/-完全缺陷但是FB是野生基因型的小鼠。原因是我們在使用FB-/-拯救Crry+/-不能生出活的Crry-/-時，需要製備Crry+/-FB+/-，然後再交配成Crry+/-FB-/-, 這樣可以獲得Crry-/-FB-/-。
交配Crry+/-FB+/-也可能獲得Crry-/-FB+/-小鼠，這個基因型救了我。當時就是很多基因型的小鼠在籠子裏，有天母親生了很多小鼠，至少超過了10隻，一般的情況是會清除它們。但是我有些舍不得，就測了它們的基因型。發現僅有一隻是Crry-/-，但是其他補體C3和FB的基因都是野生型，我測過無數次發現都是這個結果。
隨後我懷疑是雌性配偶隻要是C3+/-或FB+/-就有希望，所以設計實驗讓Crry+/-雄性與Crry-/-FB+/-或Crry-/-C3+/-雌性交配，可以得到類似或低於孟德爾基因分配比率的Crry-/-C3+/+和Crry-/-FB+/+的小鼠，即Crry-/-小鼠。原理是什麽呢？因為母親的補體旁路在隻在50%的條件下不足以攻擊胎兒，胎兒就有機會存活下來。
Crry-/-雖然活了下來，但是自身的補體是超級活化的。因為在正常的生理條件下，補體片段落在細胞膜上後，Crry是會去切割它們讓它們失活。Crry-/-沒有這個功能後，補體就會不斷活化從而消耗機體補體的水準。
Innate免疫的這個刹殺機製也保持了補體係統成為一個穩態，也就是homeostasis, 但是它發生在細胞膜上，所以我們將論文題目取成“Membrane protein Crry maintains homeostasis of the complement system”（“膜蛋白Crry維持補體係統的自穩態平衡”）。
因為Crry-/-小鼠的補體水平也低，但是隨著阿肯森和早己成為國際補體協會的前博士後發現了胞內補體係統，加上局部補體活化不需要那麽高的量，所以Crry-/-在市場的需求也在增加。瑞士Novartis公司索取該小鼠，我們可是收取大量美金的，我也可以獲得購買相當於買泰迪的相應補貼。
感謝Shimon Sakaguchi的獲獎，讓我寫下這些給未來可能對hardcore science感興趣的孫子與孫女們讀的回憶錄，他們也擁有部分的日本血脈。他們應該很難理解，當年那位說一口破碎英語的爺爺還是努力貢獻科學的，發現了補體自穩態的膜調節機製。我做出的另外一個科學貢獻，就是發現了超低劑量的FD也能激活補體旁路，對此現象的理論解釋仍然是一頭霧水。
同濟美國牛人：“Timing 不是一個 “哲學“問題！ 它是一個 發育階段問題！ 而要正確理解發育階段的許多基礎問題，還必須搞清楚細胞是生殖而不是分裂這個基本的科學問題。而能想到這個科學問題則一定要有基本概念正確、邏輯思維清晰、有真正係統生物學知識的大腦，絕對不能是由細胞分裂形成的、基本概念都錯、邏輯思維混亂、知識隻零破碎的大腦。那種大腦不是真正的PhD（哲學博士），而是Permanent head damage。說起日本人那種學術江湖氣氛，讓我想起一件往事。當年一位日本教授也發現山中伸的iPS 細胞研究/論文有些問題，我希望她能公開出來批評，可她猶豫半天、還是不敢出頭。這事你應當知道一點，除非你記憶有些問題[Tongue]”
