– 基於患者角度的“藥代動力學”
這是一篇“科普”文章。但作為醫藥學的門外漢，隻是用數學方法結合自身感受和病友經驗去理解藥物的作用，因此也可以看成“民科科普”，主要是針對四期 PDAC 患友的情況，其它四期癌症患者也可以類比參考。
什麽是化療？簡單的解釋就是下毒。準確的說，就是有針對性地控製下毒。因此，理解毒素在體內的積累過程和殘留的副作用就很重要了。畢竟下毒不是目的，毒死更多的癌細胞、避免太多的健康細胞受損，才是化療的目的。最後，我們希望的是盡可能長地延長有效生命（可以生活的、有質量的生命，不僅僅是生存）。
至今我已經做了四十幾次化療，兩種主要的 PDAC 一線化療藥物都曾經曆。我和許多患友對化療相關的問題也有很多討論，讓我受益匪淺。這些寶貴的經驗教訓應該讓 PDAC 患者都知道，以免走彎路，所以我在此就撈幹的，把我理解的關於這些藥物的作用和副作符合邏輯地解釋一下，再總結一下 PDAC 化療的那些注意事項（貓膩兒）。
（一）PDAC 係統治療
胰腺癌（Pancreatic Ductal AdenoCarcinoma，PDAC）的治療非常難，除了不易發現、發現即晚期，還有就是藥物缺乏，對絕大多數的患者都沒有靶向、免疫藥物，而目前的一線化療藥物隻有兩大類比較有效。即便是可以手術治療的 PDAC 患者（隻有1/5 到1/4 的患者在發現時可以手術）術後的複發率也是奇高，複發中位時間通常在 10 到 12 個月之間，所以係統治療會一般會貫穿整個治療過程。不是很嚴格的數據：95%以上的 PDAC 患者目前沒有靶向、免疫藥物。有 MSI、TMB、PD-L1 等免疫療法敏感指示的 PDAC 患者也是微乎其微（據說不到 2%）。
PDAC 主要基因變異 KRAS G12D （占約 40%）、G12V（占約 30%）、G12R（占約20%）目前都沒有靶向藥，隻有臨床試驗。隻有極少數的如 KRAS G12C、BRAC1/2 等變異幸運者有靶向藥。比較期待的是泛 RAS 變異藥 RMC-6236（Daraxonrasib） 可望在明年末上市。另外針對 G12D 的 RMC-9805（Zoldonrasib）也是效果很不錯，預期也很快會上市。但這些都是在說未來。
目前，兩種最有效的一線化療藥物也不是對所有患者都有效，隻是大約 1/3 很有效（可以短期內縮瘤、降指標）、1/3 有效維持（可以短期內限製腫瘤長大、擴散，並抑製指標上升）、1/3 沒有多大效果（隻承受副作用、白遭罪，腫瘤繼續肆虐）。
而即便是對於有效的化療，往往也很快就會產生抗藥（drug resistance）。因為癌細胞會有微小變異去適應化療藥物（靶向藥物也是一樣），結果這些適應了的癌細胞會慢慢成為主流，可以在化療藥物的打擊下繼續繁殖。
一旦產生抗藥，就隻能換藥了。而胰腺癌的化療藥物太少，沒有多少可以換的。為此，大家希望化療藥可以換來換去，即曾經用過的化療藥可以再次使用。根據醫患總結的經驗，一般停藥一年可以再次使用，最短也要等 9 個月再用，不然沒有效果。
哪種化療方案有效、多久會產生抗藥，對不同的患者也是不一樣的，因人而異，試了才知道。國內現在有體外藥敏試驗，來判斷那種藥可能對某一特定患者比較有效，但也不太準確，因為是體外試驗，脫離了患者體內的微環境。
（二）PDAC 一線化療方案
FOLFIRINOX 方案
在中國被患者稱為四藥方案，簡稱 FFX，主要用於 PDAC 和一些直結腸癌，是由四種藥物聯合構成：- Folinic Acid（亞葉酸，也稱 Leucovorin） – Leucovorin 是前藥，代謝出甲酰四氫葉酸，是一種輔藥，用來增強 Fluorouracil（氟尿嘧啶）的藥效。
- Fluorouracil （氟尿嘧啶，也稱 5-FU） – 傳統的化療藥，往往需要帶泵 46 小時
- Irinotecan （伊立替康） – 抑製癌細胞的主藥
- Oxaliplatin （奧沙利鉑） – 抑製癌細胞的主藥
另外，FOLFIRINOX 也可能會有劑量調整，這時 FOLFIRINOX 就被稱為 modified FOLFIRINOX，或 mFOLFIRINOX、mFFX。
Gemcitabine/Abraxane 方案
在中國被患者稱為 AG 方案，在北美一般簡稱 G/A，是由兩種藥物聯合構成：- Gemcitabine（吉西他濱） – 抑製癌細胞的短效主藥
- Abraxane（白蛋白紫杉醇，國內患者簡稱白紫，也叫 nab-paclitaxel） – 抑製癌細胞的長效主藥
這個方案的副作用比 FOLFIRINOX 的小一些，而且據說對於亞洲人這種方案效果更好。
其它常見的藥物
Tegafur（替吉奧） – 一種口服的化療藥，是氟尿嘧啶類的。肝髒、骨髓副作用大。Capecitabine（卡培他濱） – 一種口服的化療藥，也是氟尿嘧啶類的。腸胃副作用大。
注意事項
- 沒有經過基因檢測匹配的靶向藥和免疫藥都是在交智商稅，不僅僅是花錢，還影響治療和身體健康狀態。
- 化療期間不要用中藥，不要吃柚子類水果（grape fruit），以免影響化療。
- 化療期間注意多補充蛋白質等營養成分，多吃大魚大肉，實在吃不下去就喝 Ensure 一類的蛋白液。這是保持身體狀態的基本手段。
- 適當運動，可以提高睡眠治療、增加食欲。
（三）一線化療藥效衰變分析
FOLFIRINOX 各藥的半衰期
- Folinic Acid – 前藥半衰期很短，隻有 32 分鍾，但代謝出的甲酰四氫葉酸的半衰期有 6.2 小時。
- Fluorouracil – 半衰期隻有 10~20 分鍾，但要帶泵 46 小時，效果就會很長。
- Irinotecan – 其前藥半衰期隻有 6~12 個小時，但其代謝物 SN-38 半衰期長達 10~20 小時，且毒性巨大。
- Oxaliplatin – 血液半衰期很短，隻有 10~25 分鍾，但終端半衰期很長，長達 26 個小時，而且鉑類藥物從紅細胞中徹底清除的半衰期更是長達 12-50 天！鉑是導致手腳麻木（神經毒素）的一個主要元凶。
下圖是 Irinotecan 的作用（也是副作用）的曲線。這相當於在化療開始對癌細胞有一個衝擊性的打擊，然後作用指數衰減。同樣，患者感受到的副作用也是符合類似的曲線，到兩天（48 小時）後，副作用就少了很多。
Oxaliplatin 是鉑類藥物，作用很大，但副作用也很大，而且持續不斷，不好用類似的血液藥代動力學分析。其鉑沉澱很難徹底清除，最後會導致末梢神經壞死，手腳麻木，經常會是永久性的。據說服用 B12 會有一定效果，可以讓末梢神經恢複一些，但對我好像沒有用，不少病友也反應沒用。隻是對 PDAC 患者來說，這已經不是主要問題了。
由於 Oxaliplatin 的作用/副作用，FOLFIRINOX 化療往往在第一周內都是很難受的。這種難受分成兩級：第一級就是化療的前兩天（48 小時），是 Irinotecan 和 Oxaliplatin 的雙重作用，外加掛著的 Fluorouracil 泵產生的效果。副作用主要是（除了手腳麻木）：
- 腸胃不舒服、惡心、嘔吐、腹瀉。
- 骨髓抑製，需要打升白針，從而也會產生骨痛、脾痛。
- 怕冷，指尖、鼻尖都不能碰冷水。
第二級是卸掉 Fluorouracil 泵之後，副作用至少減半，這時化療藥物對癌細胞的抑製作用大大下降了。上述的難受感覺會小不少。
第三級是化療五天以後，除了 Oxaliplatin 的鉑殘留，其他的正副作用都基本消失了。比如，如果化療是在周一開始的，從副作用看到了周六基本就是徹底解放了。
FOLFIRINOX 化療一般是每兩周一次，這也就是說可以遭罪一周，休息一周。如果前幾天的副作用實在不能承受，可以考慮降低劑量以緩和副作用。
Irinotecan Liposome（伊立替康脂質體）
上圖給出的是 Irinotecan （伊立替康）的藥代動力圖。如果換成 Irinotecan Liposome（伊立替康脂質體）呢，情況就變了很多。
Irinotecan Liposome （Liposomal Irinotecan ）與 Irinotecan 不同的是，用納米技術封裝了 Irinotecan，使之成為緩釋劑。這也是為什麽 Irinotecan Liposome 取代 Irinotecan 後，四藥會有一個時髦的新名字 NALIRIFOX，前麵的 NA 指的是 Nano （NAnoLiposomal），就是納米技術。其實，白蛋白紫杉醇 Abraxane 也是用的納米技術。
這個藥是 2024 年初才在美國通過的，中國馬上跟進了（但醫保不覆蓋）。加拿大好像也是沒有完全實施。
其特點是脂質體可以讓藥物在血液中緩慢釋放，結果就是副作用被分散到比較長的時間內，而且效果延續時間也長了很多。從上圖可以看出，SN-38 的衰減到 10 天之後還是有一定的效果的。這兩條曲線分別對應的半衰期是 48 小時和 68 小時（網上資料對其半衰期的解釋）。SN-38 最少血液 10 nM 的血液濃度才有效果。
Gemcitabine/Abraxane 的半衰期
Gemcitabine （吉西他濱）的半衰期比較短，約在 42 分鍾到 96 分鍾之間。因此，其正副作用在幾個小時後就基本消失了，也就是睡一覺就沒事了。
但 Abraxane （白蛋白紫杉醇）的副作用時間就比較長了，可達 27 個小時。對癌細胞有抑製效果的檻是 243 nM，下圖給出了全劑量（100%，藍色小圓點）和減劑量（80%，橙色小圓點）到達這個門檻的時間，也就是大約 4 天半的時間。
其實我真實的感受是三天左右就差不多複原了，但這是因人而異的，比如鐵人說他的 G/A 反應從一開始就不太大。
這個 G/A 方案的主要副作用在 Abraxane：
- 骨髓抑製 – 不如 Oxaliplatin 嚴重，往往不需要打升白針。
- 神經病變 – 英文叫 neuropathy，和 Oxaliplatin 類似。
- 腸胃不舒服，惡心嘔吐腹瀉 – 消化道化療都這樣。
- 掉頭發 – FOLFIRINOX 這個問題不嚴重。
總結
化療的主要衝擊就是前幾天，G/A 略短，FFX 略長，挺過去就好了。但各種血檢指標要注意（醫生也幫你監視著），特別是白細胞、紅細胞和血小板。當這些指標低到一定程度就不能化療了，需要藥物幹預。補充營養、保持體力是確保這些指標別偏離太遠的重要方法。藥物幹預是沒辦法的辦法，可能會嚴重延誤化療安排，因為藥物也需要時間起作用。肝功、腎功也是相當重要的指標。因為這些化療藥物都是肝髒或腎髒代謝，最後必然會導致這些器官的問題。這裏需要一個平衡，就是不要過分看重這些指標，因為相比 PDAC，這些已經不是主要問題了。比如，我的化療護士告訴我，這些指標隻要不超標十倍，她們一般不會停止化療的。
至於 Tegafur（替吉奧）、Capecitabine（卡培他濱）這些口服類化療藥，都是經過轉換後形成氟尿嘧啶類的化合物，其半衰期很短，但因為每天兩次服用，所以效果可以持續，但副作用也是持續，隻是沒有直接進入血液，所以副作用略小。
（四）多餘的話
這是我總結 PDAC 患友們（尤其是鐵人）的實踐經驗得出的結論，有些有專業醫生的背書，有些沒有，但我感覺很重要。這些主要是針對 PDAC 四期的患者，包括複發的和開始就不能做手術的。1. 一旦發現複發，要盡早開始化療。不要等，否則越等越複雜、越危險、越麻煩。
- 對 CA19.9 敏感的患者，應該常規地監視這個指標，對複發狀態、如何應對、化療效果都極為重要。我現在是每 1~2 周就做一次性，打算平穩時每 4 周做一次。
- CT 檢查也很重要，特別是不要因為 contrast 注射和擔心輻射就減少 CT 檢查。其實，當患上 PDAC 後，CT 輻射帶來的可能問題已經是微不足道了，可以忽略不計。
- 主動找化療醫生調整劑量、換藥。當進入四期 PDAC 階段，就是進入了深水區，uncharted territory，醫生也沒有太成型的具體方案，患者應該按自己的情況和醫生討論治療策略。隻要要求不離譜、在治療指南的範圍之內，一般醫生都會批準的。
3. 盡量保持體力，身體狀態也是治療的本錢。因此，吃足夠的、有營養的食物，適當運動、活動，提高睡眠質量，保持良好的心態，這些就尤為重要。千萬千萬不要節食、素食。
- 第一定律：吃飽，實在吃不下東西時吃垃圾食品也比餓肚子強。但注意在化療的頭一兩天，就是化療藥還在血液中起作用的時候，下麵說的吃好吃精必要性也不大，因為消化吸收不了多少。我覺得白粥就挺好，容易消化，減少爭奪資源。過了頭兩天再開始大吃比較合理。
- 第二定律：吃好，在吃飽的前提下，挑高蛋白營養食品，多配 Creon 一類的胰酶（自己摸索胰酶的劑量）。
- 第三定律：吃精，如果有高級食品，比如海參（高蛋白），就別放過，在吃好的前提下盡量避免垃圾食品。
- 每天爭取走 5000 步，盡量保持活動量。
- 一期的臨床往往不太靠譜，盡量找二期以上的。
- 三期的臨床會有對照組。在北美 PDAC 臨床的對照組的“安慰劑”也必須是有效的治療藥物（比如標準治療方案），但中國臨床的不一定，安慰劑可能真的就是安慰劑。所以找三期的也要小心。
- 臨床的特點是試驗。一旦發現療效不佳應該馬上退出，回到傳統化療的軌道上，如果還有有效的化療藥物的話。
- 臨床試驗的研究型費用都是免費的，比如主藥，但總體不一定全免費。在美國起碼交通和住宿費用自理，有些特殊檢測和其他治療需要自費，比如標準護理（Standard of Care ）費用；中國是情況各異，許多檢測都要收費的，特別是可能需要押金，以免病人不遵守規程。加拿大和美國類似，但因為公費醫療，標準護理（Standard of Care ）也是免費的。
- 提前做好基因檢測，免疫療法、靶向藥、臨床試驗都需要基因檢測結果作為衡量是否可行的標準。
- 盡可能做癌瘤組織的基因檢測，不管是癌症切除的組織還是活檢（biopsy）的組織。血液基因檢測往往因濃度不夠無法提供足夠的信息。
- 如果活檢樣本太小，可能導致癌細胞豐度不夠，從而有些靠數數的指標精度不夠。所以還要回到原切除的瘤子來做。
- 如果沒有現成的活檢組織或切除的癌瘤，考另行活檢來做基因檢測需要慎重。因為活檢不一定就可以成功取樣。這時如果估計活檢難度比較大的話，可能考慮用血液做基因檢測也是一個不錯的選擇，在控製受活檢傷害和發現治療手段之間尋找平衡。
7. 滴流化療最好要用輸液港 （port），千萬不要隻用直接靜脈滴流對付。即便開始時因著急啟動化療而使用了直接手臂靜脈滴流，也要爭取盡快安裝輸液港，可以降低很多痛苦和麻煩。對於 PDAC 複發/四期的患者和手術前後做化療不一樣，那時一般半年就足夠了，而這時的情況時間是不確定的（患者希望的是 forever，因為這時化療是無法徹底清除癌細胞的，最好的結果就是化療一直有效）。
- PICC 也是臨時性的，就是在大胳膊上的靜脈處插入一個靜脈鏈接管子。這種方式的連接需要在皮膚上覆蓋一層塑料膜（dressing），長期覆蓋，每周在醫院要處理一次。對皮膚過敏的人，這種方式相當難受，而且淋浴洗澡都很是麻煩。
- CVC 和 PICC 原理差不多，隻是靜脈植入口在胸口，結果比 PICC 還麻煩。
- PICC 和 CVC 兩種連接方式都是半年以內就得換掉的，到時還要尋找合適的辦法。這兩種方式還限製手提重量，不小心就會導致連接拖出太長而作廢。
- 輸液港據說可以使用數年。每個月清理一次即可，但有些地方說兩個月甚至三個月都清理一次也可以。
- 輸液港安裝是一個小手術。雖然比 PICC 和 CVC 貴一點，但是值得。因為安裝了輸液港不僅僅可以淋浴，連遊泳都不耽誤。另外，當以後身體不好時，大夫不一定會同意安裝輸液港了，因為那畢竟是一個手術，對身體太虛弱的人有一定的風險。所以 PDAC 複發的患者應該盡量爭取早日安裝輸液港，並一直保持，即便化療暫停了。
9. 記錄患者的各種檢測結果和治療手段、時間，形成治療檔案，最好做出圖表來，一目了然，以便在決定如何進行下一步時做參考。化療大夫那裏有他的檔案版本，但咱們自己也應該有我們的記錄，重點可能不同。
10. 手腳麻木（numbness and tingling）對 PDAC 患者重要性要給治療讓位，除非是太難受了。多數情況下，手腳麻木情況不必考慮過多。
11. 化療喝水悖論。一般情況下，醫生往往告誡患者在化療期間要大量喝水，達到 8~10 杯 （2.5 升）。這是為了降低副作用，讓身體盡快代謝出化療毒藥，避免沉澱到體內。理論是不錯，但有人喝水太多也是受不了，對腎髒壓力也是很大的。我就有點怕了喝水。根據前麵的化療藥物半衰期分析，我發現對 FFX 和 G/A 隻要前兩天多喝，接下來適當多喝就可以了，不必一直玩命喝水，甚至引起水中毒。另外，食物中也有大量的水分，比如粥裏和湯裏。
12. 別怕 Whipple attack。這是因胰頭手術導致的腹部經常性痙攣，一般沒有大問題，疼痛時一挺就過去了，每次時間不會太長，而且手術幾年後會慢慢消失的。
13. 疼痛管理是一個重要的概念，特別是對 PDAC，因為這往往會相當痛。適當吃止痛藥不僅是減少痛楚，對治療是有很大的好處的。
- 可以改善食欲，從而增加營養供給。
- 可以提高睡眠質量，從而提高免疫係統的功能。
- 合理控製用止痛藥不會造成太大的依賴。
- 提前了解各種止痛藥的效果，直到自己目前用藥的程度，做好安排。
- 盡量備份一些止痛藥以防萬一。因為嗎啡級別以上的止痛藥都是管控類藥物，不是你想要就買得到得，需要提前安排、準備。
- 參見後麵得附錄，那是各種止痛藥天梯得說明。許多止痛藥會導致便秘。
15. 四期胰腺癌有沒有必要折騰？比如異地治療？這個問題是因人而異的。對我來說，除非有 RMC-6236 可以讓我考慮異地治療，否則感覺不到有這個必要。
16. 用中醫、中藥治療 PDAC 要慎重。我目前沒有發現有病友真正（可驗證）受益於非標準治療，基本都是在交智商稅。也別信伊維菌素之類別樣的偏方治大病，在醫院癌症中心接受治療是正道。
（五）再囉嗦幾句
前麵“多餘的話”裏，都是比較標準的情況，假設 PDAC 患者沒有什麽意外的情況，隻是 瘤子複發、轉移、擴散了。而實際上對具體的患者往往有不同的麻煩。為啥必須化療？
一旦確診患上了 PDAC，往往有四種情況：- 可以手術（Resectable，一期、二期）：約占 15~20%
- 邊界可手術（Borderline Resectable，三期A）：約占 5~10%
- 局部晚期（Locally Advanced，三期B）：約占 30% 至 40%
- 遠端轉移（Metastatic，俗稱擴散了、轉移了，四期）：約占 40% 至 50%
所以 PDAC 患者大約有近 90% 的人在確診一年後（如果能 survived 到那時的話）需要靠係統療法控製癌細胞。再加上手術前的新輔助化療和術後的預防式化療，係統療法就是 PDAC 患者的宿命，很少有人能躲得開，必須正確對待。而靶向藥和免疫療法對 PDAC 很不友好，所以所謂係統療法對 PDAC 患者基本上就是化療。對於年老體弱的患者，可以選擇副作用小的化療方案。
如果身體可以承受化療，那是 PDAC 患者的福音，特別是化療有效，這就意味著可以延長有效生命。千萬不要因忍受不了化療的副作用而放棄化療，特別是身體狀態尚好的患者。
我是怎麽沒的？
PDAC 患者（乃至其他癌症患者）最後都是怎麽就不行了的？一般人不願意討論這個問題，但我們 PDAC 患者很無奈，需要麵對並正視。
這種討論也是盡量防止發生意外，因為各種“意外”送走患者才是最常見的情況。除了誤診、發現太晚身體已經出了大問題，我聽說的常見麻煩並最後導致人沒了的原因有：
- 體內出血。查不出明確原因，或即便查出原因也沒有有效的手段止血。
- 腹腔積液。長時間肚子鼓鼓的，即脹氣又脹水，最後營養跟不上器官衰竭。
- 肝腦病。靜脈回血不經肝髒，導致血液氨含量過高，大腦迷糊，無奈隻能不吃蛋白質以減少氨含量，最後營養不良器官衰竭。
- 腸道堵塞。不管是因為瘤子長大擠壓得原因，還是放入小腸支撐管後到了時間也堵塞，最後無法攝取養分器官衰竭。
- 膽管堵塞。即便放入支撐管，最後也是因經常發炎失控，最後導致綜合器官衰竭。
- 癌細胞在某器官上鬧翻天，導致器官衰竭，比如肺、肝、腦等。
- 疼...直到最高級的管控類止痛藥都壓不住了。
這些情況也不限於 PDAC，各種癌症都會有類似得情況。有一種理論就是惡液質最終導致生命消亡。對於消化道係統得癌症，大約有 3/4 患者最後是經曆惡液質階段的，導致各器官衰竭而亡。
我理解的這個理論是這樣的：當身體各個功能器官營養不良時，輕微的炎症就會導致係統的問題。比如死亡的癌細胞就會產生炎症，這時身體就會聚集抗體抵抗炎症。但當身體機能不行的時候，能量都花在抵抗炎症上，就會形成免疫風暴，擠壓了身體的正常功能，器官衰竭，形成惡性循環，產生惡液質。到了這個階段，大概就是晉景公的病入膏肓的狀態吧，隨時可能“陷而足”。
化療的平衡
所以，很關鍵的一點就是避免惡液質的形成、避免意外的發生。對於 PDAC，化療是幾乎唯一的控製手段，必須用好。但不小心也會濫用化療，造成副作用大於正作用。所以對於四期 PDAC 的化療，掌握平衡是關鍵：
- 不要吝嗇化療，這時控製癌細胞的主要手段。
- 當身體條件不好的時候，主要是各種檢測指標提示身體某些部位出了狀況的時候，就不能硬上，需要先處理眼前的問題。
- 適當降低劑量，80% 不行就降到 60%，有化療比沒有好很多。
- 保證營養，用各種方法。但別太信中醫的調理和偏方，中規中矩的高蛋白是王道。
- 每次化療都相當於對身體打擊一次，縮短預期壽命。自己需要找到平衡，在化療抑製癌細胞和化療縮短壽命之間，盡可能地增加有效壽命。
- 盡量不要折騰。比如我現在膽管的支撐管落在肝髒內在手術時沒有取出，隻要它沒有作亂就先當它不存在，不要節外生枝。雖然理論上金屬的支撐管最多也隻能用兩年，但我的這個支撐管已經六年了，全憑運氣 – don’t fix it if it is not broken yet。
希望本文給 PDAC 患者和家屬以啟迪，讓每個四期 PDAC 患者做 educated guess，選擇大勝率的賭法。
楓散仙 於 2025 年 8 月 10 日
歡迎各位朋友和我探討相關問題。有需要這篇文章 PDF 格式的朋友，請私信我，或加我微信 fsxvan，或掃描二維碼加微信：https://blog.wenxuecity.com/myblog/78200/202103/8697.html
附錄 – 癌痛管理藥物一覽表：
【注2】透皮貼有不同的規格，表中列出的是最長時間的類型。
【注3】所有阿片類止痛藥都可能成癮，隻有必需時方可以用。
【注4】所有這些大都是管控類處方藥，有的連家庭醫生都沒有處方權。
【注5】還有更強的止痛藥，如舒芬太尼 (Sufentanil，~1000)，比芬太尼還要強許多倍 – 但主要用於手術麻醉。
【注6】美沙酮有效時間需要積累，連續使用五天後才能到峰值。
【注7】丁丙諾啡的 20~40 倍效應是指單劑量，但它有天花板效應，到一定劑量後再增加並不能提高止痛效果（但可以延長止痛時間）。曲馬多和他噴他多也有點類似。嗎啡、芬太尼、左啡諾、氫嗎啡酮等則沒有這種效應，就是說止痛效果與藥量成正比，故被稱為全激動劑（Full Agonist）。而丁丙諾啡則屬於部分激動劑（Partial Agonist）。
【注8】羥可酮經常會有便秘的副作用，所以可以用 Targin（中文叫羥考酮/納洛酮片）替代，其中除了有羥可酮，還有納洛酮（naloxone）防止便秘。
下表是普通的口服止痛藥，用來作為比較：
【注2】有些藥在劑量低時不是處方藥，所以隻灰一半。
【注3】大麻的止痛強度在泰諾和布洛芬之間。
圖：複方止痛藥的解釋（嚴格地說，對乙酰氨基酚不屬於 NSAID）
