新藥來了！這一無法治愈的疾病有救了？

大腦就像一座繁華的“記憶之城”。

神經元細胞之間交錯連接，搭建起一張複雜而精密的通信網絡。每天，都有一群“清潔工”——小膠質細胞負責清理代謝廢物，確保信息傳遞暢通無阻。

某一天，聚集在神經元之間的β澱粉樣蛋白開始異常積累，就像建築廢料一樣，堆積成“斑塊”，逐漸堵塞大腦的信息“高速公路”。另一種Tau蛋白，本該是穩固神經元內部的“支架”，也發生了異常變化，在細胞內部纏繞成一團，造成細胞功能受損。負責傳遞信息的化學物質，被困在這些“廢墟”中，整個大腦的記憶功能逐漸崩潰。這不是科幻情節，而是部分阿爾茨海默病患者大腦中的真實病理變化。

阿爾茨海默病，俗稱老年癡呆症，是最常見的神經退行性疾病，但目前病因不明，無法治愈，其特征是認知障礙，逐漸發展為癡呆，最終會導致早逝。β澱粉樣蛋白（以下稱“Aβ”）斑塊和Tau蛋白纏結是阿爾茨海默病的兩個關鍵病理特征，相關假說也成為科學界試圖解釋發病機製的主流理論。

近年來，阿爾茨海默病藥物研發取得了一些重要進展。2021年6月，阿杜卡努單抗注射液獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）加速批準，該藥由美國生物技術公司渤健和日本製藥公司衛材合作開發，但由於臨床效果和安全性存在爭議，2024年1月，渤健宣布停止該藥的開發和商業化。

過去兩年，侖卡奈單抗注射液和多奈單抗注射液分別獲得FDA批準。這兩款藥均為針對Aβ的單克隆抗體，前者由衛材和渤健共同研發，後者由美國禮來公司研發。2024年，這兩款藥物分別獲得中國國家藥監局的上市批準，用於由阿爾茨海默病引起的輕度認知障礙和阿爾茨海默病輕度癡呆。

圖/視覺中國

已有上千人接受新藥治療

“目前國內多家醫院已開具侖卡奈單抗處方，盡管多奈單抗已獲批上市，但藥品尚未供應到醫院。”複旦大學附屬華山醫院神經內科主任醫師鬱金泰接受《中國新聞周刊》采訪時表示。2023年6月26日，侖卡奈單抗首次在華山醫院的國家神經疾病醫學中心開方，6名早期阿爾茨海默病患者將接受為期18個月的治療。

禮來全球高級副總裁、禮來中國藥物開發及醫學事務中心負責人王莉對《中國新聞周刊》說：“自多奈單抗獲批以來，團隊一直忙於完成進口藥物的國內包裝、準備上市等工作。預計今年一季度左右，醫院將開始開方，多奈單抗將投入中國國內臨床應用。”

侖卡奈單抗和多奈單抗的給藥方式均為靜脈注射，前者每兩周注射一次，後者每月注射一次。兩款藥物的治療費用不菲。在美國，侖卡奈單抗的年治療費用為2.65萬美元（約19萬元人民幣），而多奈單抗的年治療費用為3.2萬美元（約23萬元人民幣）。在國內，多奈單抗的售價尚未公布，侖卡奈單抗的定價為每瓶2508元，規格為200毫克（2毫升）/瓶。以此價格計算，一名60公斤的患者，每月需注射約6瓶藥物，月治療費用約1.5萬元，年治療費用約18萬元。

由於價格昂貴且未納入醫保，目前，侖卡奈單抗主要在經濟較為富裕的沿海城市和一線城市臨床應用。北京大學第一醫院神經內科主任醫師孫永安告訴《中國新聞周刊》，自侖卡奈單抗在國內獲批以來，上海、北京、廣州和浙江等地的多家醫院開始開方。據了解，全國有3000多患者在接受侖卡奈單抗治療。“盡管治療費用較高，但這個數字已相當可觀。”孫永安表示，從去年8月到今年1月，這款藥物市場的熱度已逐漸趨於平穩，使用情況進入平台期。

鬱金泰在臨床上接觸的患者來自全國各地，他表示，前來就診的大多數患者對治療抱有較高的期望。2022年底，發表在《新英格蘭醫學雜誌》的侖卡奈單抗Ⅲ期臨床試驗中，共1795名早期阿爾茨海默病患者參與了該研究。研究發現，用藥18個月時，與安慰劑組相比，用藥組患者認知和記憶功能下降速度減緩了27％。2023年5月，禮來公布的多奈單抗Ⅲ期臨床試驗數據顯示，與安慰劑相比，多奈單抗可減緩最高35％的認知和記憶功能衰退。此外，治療6個月後，能降低受試者腦內的Aβ斑塊水平。該試驗招募了來自8個國家的1736名受試者。

至今，侖卡奈單抗已在美國、英國、日本和中國獲得上市許可，多奈單抗則在美國、阿聯酋、日本、卡塔爾和中國獲得上市許可。新南威爾士大學悉尼分校神經精神病學教授、澳大利亞癡呆症網絡聯合主任裴明德·薩奇德夫對《中國新聞周刊》表示，這兩種藥物能有效清除大腦中的Aβ斑塊。然而，由於這些藥物推向臨床的時間尚短，且目前僅在少數國家可用，因此其長期效果尚不明確。

這兩種藥物主要用於早期患者。“盡管這類藥物有清除腦內病理性Aβ，起到改善臨床症狀和延緩病程的效果，但這些藥物尚不能完全逆轉阿爾茨海默病繼續發展。”北京老年醫院精神心理科主任張守字向《中國新聞周刊》表示，目前，這些藥物尚不能適用於中晚期阿爾茨海默病患者。

鬱金泰表示，隻有確診為早期阿爾茨海默病且無相關禁忌證的患者，才能使用這兩款藥物。孫永安提醒，患有缺血性心腦血管疾病、需長期抗凝或者抗血小板治療的患者，腦內微出血數量比較多的患者，嚴重免疫係統疾病或有癌症家族史的患者應謹慎用藥。

“地獄級”挑戰

王莉二十多年的藥企生涯中，一直參與阿爾茨海默病相關藥物的研發工作。她表示，每一款新藥的誕生都是一場“長征”。從臨床前研究到臨床試驗，再到最終的上市批準，通常需要10餘年時間，耗資數十億美元，過程極其複雜。

多奈單抗的獲批之路並不平坦。2021年10月，禮來首次向FDA遞交了多奈單抗的上市申請，尋求加速批準。2023年1月，FDA以申請中用藥至少12個月的患者數量不足為由，拒絕了這項申請。隨後，補充了更多數據後，禮來再次向FDA提交申請，並最終於2023年7月獲得批準。“禮來在阿爾茨海默病的研發領域耕耘了超過35年，經曆了無數次失敗，最終才收獲了多奈單抗這款新藥。”王莉談道。

據世衛組織2023年3月公布的數據，全球範圍內，有超過5500萬人患癡呆症。阿爾茨海默病是癡呆症中最常見的類型，占所有病例的60％—70％。據《中國阿爾茨海默病報告2024》，2021年國內有超過1699萬人，正遭受阿爾茨海默病及其他癡呆症的困擾。

麵對龐大的患病人群，全球藥企已在這場攻堅戰中投入了數千億美元。然而，阿爾茨海默病的新藥研發就像在迷霧中苦苦尋找一把通向記憶之門的鑰匙，雖然投入巨大，卻鮮有人能真正打開那扇門。多項研究表明，這一領域的新藥研發失敗率超過90％，因此，也被業內形象地稱為“研發黑洞”。

牛津大學醫院國民保健服務基金會信托基金高級臨床研究員伊萬·科伊切夫告訴《中國新聞周刊》，盡管阿爾茨海默病領域已有多次嚐試，但大部分臨床試驗最終以失敗告終。造成這些失敗的主要原因有兩點：一是許多臨床試驗選擇的是病變已嚴重的阿爾茨海默病患者，治療效果受到極大限製；二是大多數藥物基於單一病因研發，但癡呆症的病因複雜且多樣。

“所有疾病中，阿爾茨海默病的新藥研發是‘地獄級’挑戰，甚至被業內形容為‘死亡事故’，因其失敗率高達99.6％。”王莉表示，盡管許多公司迫切希望攻克這一醫學難題，但能夠最終取得成果的卻屈指可數。原因在於，阿爾茨海默病的病因至今尚不完全清楚，使得藥物研發靶點的選擇充滿不確定性。

不止一項研究提到，阿爾茨海默病藥物的研發失敗率高，與臨床試驗設計有關。在美國梅奧診所醫學院神經病學名譽教授理查德·卡塞利看來，過往患者篩選不精準，會導致非阿爾茨海默病患者誤入試驗，這直接影響了試驗結果的準確性。如今，生物標誌物的應用在這方麵起到了關鍵作用。比如，與阿爾茨海默病相關的Aβ和Tau蛋白等物質的異常積累，能夠作為早期診斷的信號，幫助醫生和研究人員更準確地篩選患者。

科伊切夫指出，當前生物標誌物的確認往往需要通過侵入性、昂貴的檢查手段，如腰椎穿刺或正電子發射斷層掃描（PET）。這種PET檢查可以理解為“大腦垃圾探測器”，通過顯影劑將微量放射性物質追蹤到Aβ斑塊上，生成大腦圖像。然而，這些檢查技術需要專業設備，許多醫療中心無法提供。相比之下，血液檢測為提高診斷效率和可及性提供了希望。

美國約翰斯·霍普金斯大學布隆伯格公共衛生學院流行病學和醫學教授卡萊布·亞曆山大接受《中國新聞周刊》采訪時表示，藥物研發失敗率高的根本原因在於，還沒有足夠了解疾病本身，因此很難開發出能預防、逆轉或攻克這種疾病的藥物。“大腦是一個複雜的器官，科學家們對阿爾茨海默病的起因、發展過程了解得還很少，比如，澱粉樣蛋白累積在疾病過程中的作用。”

張守字表示，目前，藥物研發主要集中在Aβ和Tau蛋白這兩個靶點。然而，現有靶點可能僅觸及疾病根本原因的冰山一角。因此，即使臨床藥物研發設計得當，但由於治療靶點未能涵蓋阿爾茨海默病的所有發病機製，臨床治療效果也可能受到限製。

阿爾茨海默病的典型病理過程中，Aβ通常先沉積，之後Tau蛋白發生異常磷酸化和聚集，但兩者並非絕對線性因果關係。卡塞利向《中國新聞周刊》表示，相比Aβ，Tau蛋白病理才是導致認知功能損害的關鍵。

多奈單抗和侖卡奈單抗是針對Aβ靶點的免疫療法藥物。科伊切夫分析稱，盡管許多研究者正在探索不同的Tau蛋白免疫療法，但這一領域麵臨巨大挑戰。由於Aβ主要積聚在神經元之間，免疫療法可以相對容易地幹預；Tau蛋白則位於神經元內部，作為細胞內的異常蛋白，幹預難度大大增加。如何通過免疫療法有效靶向Tau蛋白，仍是一個懸而未解的問題，目前這一領域尚未有重大臨床試驗結果。

卡塞利指出：“由於Tau蛋白位於細胞內部，難以直接靶向，目前所有針對Tau蛋白的治療嚐試都未能取得成功，可能正是由於這一技術上的難題。”

2016年5月19日，北京老年醫院精神心理二科（主要接收阿爾茨海默病患者），護士在配藥房準備每個患者的藥品，同時每天督促患者按時按量服藥。圖/視覺中國

難以忽視的副作用

藥物難以回避副作用。

侖卡奈單抗和多奈單抗，均有可能引起腦腫脹或少量腦出血，這些副作用被稱為Aβ相關成像異常（又稱ARIA）。據禮來2023年公布的數據，多奈單抗的Ⅲ期臨床試驗中，治療組中，受試者發生影像學下的腦腫脹、腦微出血的比例分別為24.0％、31.4％，安慰劑組腦微出血的發生率為13.6％。“大多數的ARIA是無臨床症狀的，而且是可控的。”王莉表示，臨床醫生通過對患者臨床觀察和定期的ARIA隨訪，尤其是進行核磁共振成像（MRI）檢查，能有效監測ARIA的發生。

侖卡奈單抗的Ⅲ期臨床試驗數據顯示，治療組中受試者發生腦腫脹和腦微出血的比例分別為12.5％和17％，而安慰劑組的比例分別為1.7％和8.7％。總體來看，在侖卡奈單抗治療中，腦腫脹和腦微出血的發生率為21.3％，而安慰劑組為9.3％。

ApoE4基因是阿爾茨海默病的高風險因子之一。孫永安表示，臨床研究發現，ApoE4攜帶者更容易發生ARIA。對於需要用藥的患者，醫生通常會建議進行基因檢測，以確認其是否為ApoE4基因攜帶者，尤其是ApoE4雙基因攜帶者。這些患者用此類藥物時，需要更謹慎地監測。

卡塞利表示，ARIA在ApoE4基因攜帶者中發生率較高，腦水腫比腦出血更為常見。據他了解，患者用藥後ARIA的發生率大致為：非ApoE4攜帶者15％，單基因攜帶者30％，雙基因攜帶者50％。

2024年7月，歐洲藥品管理局人用藥品委員會拒絕批準侖卡奈單抗在歐盟上市。盡管侖卡奈單抗在延緩認知能力下降方麵展現出一定療效，但歐洲藥品管理局認為，其潛在風險不容忽視，尤其是腦腫脹和潛在的腦出血，超過了療效帶來的益處。

亞曆山大接受《中國新聞周刊》采訪時表示，侖卡奈單抗和多奈單抗雖然在阿爾茨海默病治療中展現一定療效，但效果有限，同時伴隨不可忽視的安全風險。他指出，ARIA並非總是引發臨床症狀。有些患者即使出現ARIA，也不會表現出明顯不適，而另一些人可能經曆困惑、記憶障礙或跌倒等症狀，這些恰好是阿爾茨海默病進展中的常見問題。因此，使用這些藥物時，影像學檢查至關重要，單靠臨床觀察，往往難以準確判斷患者是否因藥物產生不良反應。

孫永安表示，患者需要定期進行核磁共振（MRI）檢查，以便及早發現顱內腦組織是否出現水腫和微出血。如果發現這些異常，醫生需根據具體情況判斷患者是否需要停藥，以避免對健康造成影響，甚至危及生命安全。“根據現有研究和臨床經驗，因為國內對於入組把握比較嚴格，基本剔除了有嚴重ARIA風險的患者，國內使用該藥物的患者尚沒有報道出現嚴重ARIA的事件。”孫永安補充道。

“臨床試驗中的患者通常經過嚴格篩選，而在實際應用中，這些副作用可能更明顯。”科伊切夫表示，治療中，血管中的澱粉樣蛋白是重要關注點。因為除了沉積在大腦組織，Aβ還會附著在血管壁上，使血管變脆、滲透性增加。當使用單抗類藥物清除時，血管壁中的沉積物也可能被溶解，導致血管結構受損，增加腦出血或腦水腫的風險。此外，免疫反應可能引發局部炎症，進一步加劇副作用。因此，患者在治療過程中需定期接受MRI監測，以降低風險。

孫永安分析道，阿爾茨海默病患者通常每1到2年根據病情變化進行一次腦MRI檢查。對於攜帶ApoE4基因的患者，首次用藥後通常需要在兩周內進行MRI檢查，以觀察是否出現不良反應。患者既攜帶ApoE4基因，又正在接受抗凝劑或抗血小板治療，建議兩周至一個月內，再次檢查MRI。

對阿爾茨海默病的治療方案應綜合考慮認知功能和基礎病的控製。圖/IC

未來還有哪些治療方向？

據《中國新聞周刊》統計，自1996年至2024年7月，全球範圍內陸續有9款阿爾茨海默病藥物成功獲批。其中，FDA批準的藥物包括多奈呱齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、美金剛，以及近年來引發廣泛關注的阿杜卡努單抗、侖卡奈單抗和多奈單抗。此外，中國本土批準了甘露特鈉（GV-971）和複方蓯蓉益智膠囊。

卡塞利在接受《中國新聞周刊》采訪時表示，目前，阿爾茨海默病的治療藥物主要分為對症藥物和影響病程進展的藥物兩大類，但無論哪一類，其效果都不盡如人意。以多奈呱齊為例，這種對症藥物最多隻能暫時減緩記憶力衰退。而侖卡奈單抗、多奈單抗等藥物，隻是一定程度上有所改進。“這或許表明，以Aβ為靶點的治療策略，並非攻克阿爾茨海默病的最終答案。”

多年來，Aβ假說在不斷的驗證、修正和爭議中推進。薩奇德夫指出，盡管Aβ假說受到一些學者質疑，但它仍然是解釋阿爾茨海默病發展的最重要假說。“然而，這並不是唯一的致病機製，還有許多藥物在研發中，靶向Tau蛋白纏結、神經炎症、氧化應激等病理過程。部分藥物已進入Ⅲ期試驗階段，但尚未有相關藥物獲批。”薩奇德夫補充道。

孫永安表示，阿爾茨海默病是由多因素共同作用的結果。除了遺傳因素外，環境、生活方式、血壓、血糖、吸煙、飲酒等都可能加重病情。

科伊切夫表示，一方麵，很多研究發現，Aβ的積累與癡呆症風險相關，尤其是年輕時就有大量Aβ積累的人；但另一方麵，也有一些老年時期才出現Aβ積累的患者，並未出現癡呆症狀，這表明可能還有其他因素在起作用。比如，大腦中的炎症水平和葡萄糖利用效率，可能會影響大腦對Aβ積累的抵抗力。當Aβ、炎症反應和胰島素敏感性下降這幾種因素共同作用時，可能會引發一係列連鎖反應，最終導致阿爾茨海默病的發生。他強調，“但這一假設還需要進一步驗證”。

科伊切夫告訴《中國新聞周刊》，糖尿病藥物可能通過調節大腦中的炎症反應，作用於多種與癡呆相關的病理機製。2021年3月，科伊切夫主導了一項隨機、雙盲、對照的臨床試驗，計劃招募88名年齡≥55歲，有癡呆風險但還未發展到阿爾茨海默病的受試者。該試驗主要研究糖尿病的GLP-1類藥物司美格魯肽對有癡呆風險人群的作用。

這項臨床試驗原本計劃的結束日期為2026年，但目前仍處於招募受試者的階段。“這項臨床試驗的最大挑戰在於，能否篩選出有癡呆風險的合適參與者。”科伊切夫解釋。傳統的療效評估方式，如觀察患者是否出現明顯認知衰退，可能需要長達十幾年的觀察。研究者必須采用更快速、敏感的評估標準。科伊切夫開展的試驗中，研究的主要臨床終點是通過 PET掃描，評估受試者一年內大腦中Tau蛋白的積累情況。

目前，諾和諾德、禮來等多家製藥公司正在探索GLP-1類藥物在腦健康疾病中的應用。王莉表示，盡管禮來正在考慮將GLP-1應用於腦健康相關的疾病治療，但這一策略仍處於早期階段，尚未製定出具體的臨床方案。

卡塞利表示，GLP-1藥物未來可能成為阿爾茨海默病治療的重要補充之一。已有研究表明，糖尿病患者中，使用GLP-1類藥物相較於其他糖尿病治療方式，可降低約12％的認知障礙或癡呆風險。但對於非糖尿病人群，這一作用是否同樣顯著，尚無明確結論。不過，考慮到糖尿病患者本身患癡呆的風險更高，未來GLP-1類藥物或許會成為這類患者的優選治療方案。

“不應過早高估 GLP-1類藥物在阿爾茨海默病治療中的作用。”亞曆山大強調，雖然對這一領域充滿期待，但仍需更多科學研究來驗證其療效。他指出，臨床決策應建立在確鑿的證據之上，而非單純的樂觀預期。

此外，3月10日，《自然·醫學》刊發了一項Ⅱ期臨床研究，證實了間充質幹細胞療法在治療阿爾茨海默病中的潛力。間充質幹細胞主要存在於骨髓、脂肪組織、臍帶等部位，可以看作身體裏的“萬能修理工”。該研究共納入49例輕度阿爾茨海默病患者。

張守字表示，阿爾茨海默病的治療通常需要綜合多種藥物，尤其是對於有精神症狀的老年患者，如情緒激動和失眠，常常需要助眠或抗精神病藥物。同時，治療方案應綜合考慮認知功能和基礎病的控製，特別是在多種疾病共病存在的情況下。

在他看來，隨著藥物研發的推進，未來可能會有更多針對非Aβ靶點的藥物問世，但需平衡藥物的毒性和治療成本。對於重度患者，治療重點應轉向並發症的管理，對沒有嚴重基礎病的患者，主要關注改善認知功能，並定期評估肝腎功能以確保安全。

鬱金泰補充道，目前臨床常見的治療策略是藥物聯合使用，即在延緩病程的藥物基礎上，加入改善症狀的藥物。例如，除了單抗類藥物，常常還會使用膽堿酯酶抑製劑等對症藥物，幫助改善認知功能。根據他的了解，禮來和諾和諾德等藥企正在積極探索阿爾茨海默病治療的組合方案，包括靶向Aβ和Tau蛋白的雙重治療策略。

“就像癌症治療一樣，阿爾茨海默病的治療也許需要多種藥物的組合。”薩奇德夫表示，當前隻是見證了多靶點聯合治療的初步嚐試，隨著時間的推移，這些治療方案可能會變得更便宜，且更易於獲得。

“對於阿爾茨海默病的治療，目前的共識是，通過多種機製的聯合治療，可能比單一機製更為有效。”卡塞利分析道。然而，他也指出，這一治療策略目前仍處於希望階段，尚未被證實為行之有效的方法。