國產仿製藥“不靠譜”？背後的偏差在哪

去年年初，用了10多年原研藥的田瑜嚐試用仿製藥替代。她很快感到坐立難安，“特別特別難受”。這是她從未有過的藥物副作用，持續整整一周。

田瑜質疑，是不是仿製藥的質量、療效不如原研藥？

當她詢問醫生，對方表示在醫院臨床，存在部分仿製藥療效不佳、副作用大的情況。“我們不太相信國產仿製藥。”一家三甲醫院的副主任藥師夏斌直指。但他無法用數據解釋，也沒有對比實驗。

此時，醫藥行業內人士紛紛表示，大部分仿製藥的質量是有保障的。“國產仿製藥的質量不如進口原研藥，是曆史形成的誤解。”國家藥品審評中心原資深主審、高級審評員張星一指出，國家實施“仿製藥一致性評價”政策後，仿製藥必須通過體內外實驗證明與原研藥“高度一致”，才能進入市場流通。

但他們坦承，僅僅有評價把關並不夠。

近年來，隨著成本壓力加劇，一些仿製藥企業降低藥品的用料標準。部分企業在過評後變更用料，對此存在屬地監管的難題。與此同時，藥效是無法精確評價的指標。業界針對仿製藥品質缺少更加精細、科學的研究。

“仿製藥的評價不僅是科學問題，也是管理問題。”一位專家說道，任何一環微小的偏差，都會層層傳遞，最終影響藥效，甚至影響公眾的健康。

“不靠譜”VS“有誤解”

由於藥物替換，田瑜感受到的不止是副作用，還有療效的差異。

她的父親是2型糖尿病患者，長期服用國產仿製的降血糖藥物二甲雙胍。“指標一直都沒有好。”田瑜說，父親的糖化血紅蛋白和血糖始終偏高，沒辦法下降。

田瑜找專業人士打聽，對方指出二甲雙胍的原研藥效果要好得多。於是她跑到藥店給父親買了原研版本。她發現父親服用後，上述指標半個多月就恢複正常，此後一直控製在健康的範圍內。

田瑜這才注意到，爭議在網上發酵已久：“仿製藥的質量和效果能和原研藥對等嗎？”人們分為兩派，主流觀點是對仿製藥的質疑。

“醫院裏目前隻有國產仿製藥！”夏斌語氣激動，仿製藥和原研藥的療效不對等現象，在臨床並不少見。就拿該院麻醉科來說，這個月已經發現了第四例患者使用國產仿製藥羅庫後，出現過敏症狀。

他不免擔憂，部分原研藥的有效濃度和毒性濃度很接近。若仿製藥在複刻時不夠精細，藥物的濃度達到了產生毒性的數值，容易導致患者不良反應增強、治療失敗。

盡管如此，他沒有證據來支撐這些疑慮：除個別重症病人外，醫院對患者服用完仿製藥的指標沒有記錄，也不會做關於仿製藥與原研藥的對比研究。

這時，醫藥行業內的人同樣關注到仿製藥的爭議。在他們眼中，公眾對國產仿製藥“有誤解”。

張星一從2001年起便在國家食品藥品監督局下屬的國家藥品審評中心工作。在他看來，仿製藥本是一種“福利”。在國際上，當一款原創藥品的專利到期後，其他藥企都能對此仿製。仿製藥上市更快、成本更低，減輕了病人乃至社會的經濟負擔。

2010年以來，人口老齡化加快、醫保資金的機製改革，催生了大量國產仿製藥替代進口原研藥的需求，替代的前提便是驗證兩者的一致性。

張星一記得，起初藥監局內部對於替代也有反對的聲音。大家天然地認為進口的藥、最新的藥更好，心理上的“安慰劑效應”對服藥後的效果有很大影響。因此行業內許多專家都不敢在專家共識上簽字，保證國產仿製藥的質量能夠比得上進口的原研藥。

但他們很快意識到，兩者的有效成分沒有區別。一大差距在於企業壓製藥片時的工藝水平。

“一些藥物中80%都是輔料，用來壓製剩下20%的有效成分。”張星一解釋，“藥企壓製的工藝不過關，就會很大程度上影響有效成分在體內的釋放。”

他回憶，早期有藥監核查員去某藥廠檢查二甲雙胍的生產過程。一般藥廠都是濕法加工，就像做麵疙瘩，把藥物捏成一個個麵團，隻有這家藥廠使用幹法加工，硬生生把藥物碾碎壓片，導致顆粒過於緊實，難以在體內迅速崩解。最終藥物的有效成分沒有被患者及時吸收，療效自然打了折扣。

“當時國內沒有高質量的輔料供應體係，更別說生產和管理。”張星一說。

二甲雙胍是常見的降血糖藥物。 圖源新華社

“審評標準是最嚴的。”

這時，轉機也在出現。

2016年，國務院出台《關於開展仿製藥質量和療效一致性評價的意見》，要求仿製藥的相關指標與原研藥保持一致。

當年，謝夢剛進入藥企的研發崗位工作。麵對轉變，她眼看著公司內部陷入混亂。“大家這才意識到，數據要真實可靠，但掌握不好該怎麽去做，來滿足國家的標準。”

謝夢有些迷茫：仿製藥對原研藥的複刻，本身便無法做到100%。

這是一次逆向的工程。謝夢找到原研藥公開的“配方”，按照上麵的方法合成有效成分。她時常感到挫敗，“明明是一步步照著來的，怎麽會做不出來？”原來，原研藥很多技術屬於商業機密，公開的配方裏隻有一個大致的參數區間，沒有精準的數值、加工的過程與順序。“有時隻是一兩個攝氏度的差別，就會對藥物的合成產生影響。”謝夢苦笑，這些微小的偏差在生產環節裏被一步步放大。

隨著仿製藥一致性評價的推出，她不得不在摸索中減小偏差，通過評價的考驗。

謝夢描述，一致性評價由企業自行負責。合成有效成分後，她得先做“藥學等效實驗”：把仿製藥在不同時間點的溶解程度畫成一條曲線，和原研藥的溶出曲線對比，觀察溶出度是否接近。

下一道關卡是“生物等效實驗”，證明仿製藥在人體內的吸收程度同樣能夠和原研藥高度相似。

謝夢看到，當時藥企擔憂過不了評價，數百萬元的支出就會打水漂，普遍提高了企業內部的放行標準：要求比一般的國家標準高出10%以上。得有連續三批藥物得到驗證，確保工藝的穩定性，公司才會把評價數據遞交給國家藥品審評中心。

此時，負責把關的審評員們顯得更為“保守”。

“我們的審評標準是最嚴的。”張星一說，藥審中心在一致性評價時有“四個最嚴”的要求，參照了美國、歐洲、日本、英國的藥典，從中挑選出最嚴格的技術標準作為審評時的參考指標，每個審評員都要對審批過的藥品終身負責。

中國藥科大學的楊勁副教授曾參與過仿製藥審評工作。他提到，在生物等效性實驗中，國家對標準範圍的要求本在80%到125%之間。

他見證過審評員們圍起來討論，藥物本身有很大的不確定性，數字剛剛“及格”，是不可以批準的：不同藥品的數值會在及格線上下移動，得保證所有藥品的數值都落在標準的範圍內。最終審評員們決定，企業實際過評的標準必須是90%以上，110%以下。

“仿製藥在通過評價，得到小藍標後，質量是有保障的。”張星一說道。

那麽，個別仿製藥出現“不靠譜”的問題，到底是哪裏存在偏差？

檢驗人員檢測“羅沙司他”產品的溶出度。 圖源新華社

“能不能保住高分，是一個問號”

企業正承受著更為嚴峻的成本壓力。

在仿製藥企業工作六年的張琛指出，目前公司的“用料”和原研藥企業逐漸拉開差距。

張琛熟知，原料藥、輔料的品牌質量會對藥效產生較大的影響。就拿輔料來說，不同品牌的輔料在價格上會相差十倍。一些質量差的輔料顆粒分布很不均勻，就會在壓製藥片時影響有效成分的溶解、釋放。

不過，他很難再作出追求品質的選擇。近四五年來，張琛身邊的企業很多都想方設法降低成本。在張琛所在的公司，成本減少了至少30%。這些縮水的支出，都得在評估藥品用料時“一分一分錢往下摳”。

他和研發部門的同事不得不對比原輔料供應商的價格，優先考慮那些品質稍差、價格卻更加劃算的供應商。“盡量在保證一定質量的基礎上，來通過一致性評價。”

與張琛公司不同，部分藥企選擇在過評後進行“變更”。

在某地級市食品藥品檢驗所工作20餘年的劉向陽，同時是總局市場監督辦公室的專家顧問。他觀察到，部分集采中標的企業會在批量生產藥品時，申請將進口的輔料換成國產的輔料。他們普遍使用“進口的輔料斷了，不得不換成國產輔料”“新增輔料供應商”等申請理由。

張星一提到，企業變更有相應的法律法規。2022年，國家藥監局發布《藥品上市許可持有人落實質量安全主體責任監督管理規定》，要求藥品上市許可持有人嚴格落實主體責任，按照經批準的工藝合法合規展開生產活動。

按照現有的法律規定，企業必須將中等及以下變更上報到地方藥監局，重大變更上報到國家總局，並通過研究驗證變更對藥品質量、療效產生的影響。

對此的屬地監管卻存在難題。

“國家藥監局的人手很短缺。”張星一說，藥品過評、上市之後的監管會分散到各省的食品藥品質量監督管理局。各個地方部門的技術、管理水平存在差異。

劉向陽接觸過部分企業，無論變更大小先申報到地方藥監局。麵對地方管理人員的詢問，對方表示：“抱歉我以為隻是小變更，沒看清文件，已經報上來了。”“集采都中標了，能不讓我變嗎？”“趕緊審批，不然來不及給國家供貨了。”

在劉向陽的經驗裏，地方藥監部門一般不對企業提交的變更驗證材料再次進行核實，難免在把控時有所疏漏。由於任何一個省出廠的藥品都能在全國範圍售賣，部分藥廠因此成了地區的納稅大戶，有時會催生“地方保護主義”的傾向。

“後期管理沒跟上，一致性評價就會變成一次性評價。”劉向陽有些無奈，隨著越來越多的仿製藥企業能在研發階段做到90分、甚至95分，藥品一旦進入生產環節，“能不能保住高分，是一個問號”。

全國最大的原料藥注射糖生產基地。 圖源新華社

“藥效是難以精確評價的指標”

張星一強調，藥監部門對過評後的仿製藥仍有監管。

他描述，仿製藥在通過一致性評價時，藥審中心會結合企業的研究結果、各國藥典的指標，最終給過評的仿製藥品一個“注冊藥品標準”，發放到各個省局或市局。每年省市藥監機構會對上市後的藥品進行抽檢。與一致性評價時的“國考”不同，抽查更像是“合格測驗”：檢測的項目僅限於注冊標準的內容，主要為了防範廠家不同批次藥品的質量差異。

一位在某省藥品檢驗檢測院工作的質量研究員表示，如果企業的藥品沒有通過抽查，就屬於劣樣，情節輕微的處以高達百萬元的罰款，情節嚴重的，“這款藥品、這家企業就要被叫停”。

但他提到，檢查更多時候是對藥品質量的檢驗，側重於安全性、不良反應，而非“藥品的療效”。

實際上，多位專家均指出，藥效是一個難以精確評價的指標。

張星一說，仿製藥真正的一致性需要做到質量一致、療效一致。目前各國藥典的評價隻能保證質量的一致。

他記得，藥監局裏曾經問過幾個部門，療效的一致是藥學部門來負責，還是臨床部門來負責？藥學部門說，我們負責藥物的物質基礎，不能負責效果；臨床部門說，我們是管新藥的，原研藥已經被證明過臨床有效了，我們不會負責仿製藥的臨床實驗。專家組討論數年，才有了如今一致性評價中的生物等效實驗，作為仿製藥療效的評價方法。

盡管如此，生物等效實驗的結果不能完全代表仿製藥的真實效果。

“這是一種學術假說，不是絕對的科學。”張星一表示，實驗認為血液內的藥物濃度和療效正相關。其實藥物進入血液後，傳導、發揮作用還需要一個很複雜的過程。

楊勁描述，原研藥的質量標準體係以患者的臨床表現為中心。原研藥企在製定初步的藥品質量標準後，會通過臨床試驗不斷摸索，對質量標準進行優化。這些臨床試驗通常有一到三期，長達十年。

“仿製藥缺少以臨床表現為導向的質量標準。”楊勁指出，和原研藥不同，為了提高上市效率、節省成本，各國普遍不會對仿製藥做臨床實驗。生物等效實驗的周期一般在半年內,受試者並非患者，是18到50周歲間的健康人士。

“選擇健康人是有科學依據的。”楊勁解釋，每個受試者分別服用仿製藥、原研藥，最終比較的是兩款藥物在受試者血液內的濃度，重點在於“一致”而非“效果”。受疾病影響，藥物在患者體內可能發生改變，影響吸收與數據對比。

“年輕健康的人和老年人、患者的體內環境差別很大。”劉向陽有所擔憂，何況生物等效實驗要花費三、四百萬元，在仿製藥後期的監管中，藥監部門不可能重現實驗，對藥物在體內的效果進行核實。

位於海口的一家藥企公司製劑車間內抽查抗病毒藥物的質量。 圖源新華社

“研究得不夠透徹”

漸漸地，企業對研究的態度發生了改變。

“流行什麽大家就搶什麽，最熱的項目同時有三四十家藥企在等待審批。”謝夢說，一些原研藥還有三年專利才到期，已經有無數家企業做好了仿製藥研發，在專利到期的那一刻，比誰先遞上材料。

一致性評價是集采（國家集中采購藥品）的入場券。隻有通過集采，企業的藥品才能進入醫院，獲得更大的銷售空間。謝夢記得，公司有一個項目的一致性評價晚遞交了三四天，通過審批時剛好錯過了集采的報名。謝夢眼看著公司領導發怒，下令：“以後一切工作，都要以進度為核心！”

更多企業將研發和一致性評價工作交給CRO公司（委托研究機構）處理。在CRO公司工作六年的佟佳回憶，2016年、2017年時，許多藥企要求一致性評價做得很細，盡量接近完美才願意遞交申報材料，周期一般在16到18個月間。

現在壓力層層傳遞，更多企業隻能追求“及格”。

佟佳常常遇到，商務經理去和藥企談合作，回來說，“我簽完合同了，我都答應人家12個月了，反正你能做到的。”

佟佳隻得就把合同裏的關鍵指標做出來，合同裏寫得模棱兩可的內容，他就先不做，把資料上報給藥品審評中心後，等到對方要求“發補”（補充材料）時再說。 “沒發補不就撿著了嗎！”

他逐漸醒悟，精細的研究沒那麽重要。

“關鍵是要投其所好。”佟佳摸索出來，藥審中心最關注的指標是仿製藥的雜質，雜質的多少關係著藥物的安全性，這一點必須比原研藥做得更好。盡管部分雜質含量很低，他也把精力鑽進了全麵研究，“我的藥可能沒那麽好使，但必須安全。”

他發現審評對溶出曲線的關注變少。一些冒險的公司高層，溶出度沒達標，就去做生物等效實驗，結果還通過了，這時就不斷地改變藥學評價的方法，哪怕10多次試驗失敗，“最後有一次能過線，把那次填到申報裏就行。”

曾有藥企研發人員找佟佳公司溝通，“你們研究得不夠透徹。”

佟佳回複：“你們都花錢了，就別管了，我們肯定把批件弄出來就行了。”事後他感到不解：少研究點還能“降本增效”，反正努力不會寫到最後的申報材料裏。

為提高企業的質量意識，2017年原食品藥品監管總局第100號公告中要求，“對通過一致性評價的品種，向社會公開其產品說明書、企業研究報告及生物等效性試驗數據。”

2023年，為監管委托公司，國家藥監局發布管理工作公告，規定藥品上市生產許可證持有人應當對委托企業的檢驗結果、關鍵生產記錄和偏差控製情況嚴格審核。

“國內的醫藥行業是個分級市場，各區域內的醫藥企業發展程度、規模品質各不相同。”張星一說。要求每家企業都能做到高質量的研發、生產，目前並不現實。

工人在藥品生產線上作業。 圖源新華社

“一個持續性的過程”

如今，張星一仍然記得剛成為審評員時，心裏的那份興奮與使命感。

在此之前他隻是把藥學當作一門技術工作，直到能決定一款藥物的上市，參與了政策與藥典的修訂，他逐漸意識到這項工作對人的意義。“藥品的監管是一個持續性的過程。”張星一說：“每一款新上市的藥品都會成為醫生手裏的利器，最終影響到患者的生命。”

在這個層層傳遞的過程裏，仿製藥該如何避免“偏差”，在效率與品質之間找到平衡點？

楊勁曾在美國食品藥品監督局的仿製藥辦公室工作。他看到，國內的仿製藥監管已經漸趨完善。而美國的藥監局相比國內，多出了“科學研究”的功能，藥監局內設有科學家崗位，配備有科研經費、實驗室對企業的原始數據重新驗證，彌補企業科研的不足。

“審評員每天在事務性工作中忙得團團轉，沒有時間和精力進行研究工作。”楊勁說，國內目前的藥品監管仍然是行政占主導地位。他建議國內同樣可以設立專門崗位，對仿製藥評價中出現的科學問題開展係統研究，保證仿製藥、原研藥治療等效。

劉向陽曾去日本學習藥品監管。在他的觀察裏，日本對仿製藥質量的監督是一個更加持續、精細的過程。

劉向陽提到，日本推行了“藥品品質再評價工程”，仿製藥上市後的檢測項目數量眾多，標準嚴格。公眾成為監管藥品質量的一員：一些非政府組織監督醫藥行業自律，藥品質量與安全數據公開，醫療機構、患者能夠及時參與安全信息的更新。

與此同時，更多的責任落在監管以外。

不久前，夏斌參與了探討仿製藥替代的專家會議。他提議，仿製藥對原研藥的替代不能再在一朝一夕完成，醫保局、醫院對患者的用藥不能采取“一刀切”的政策，得保證不同消費水平的患者，有不同層次的用藥需求。

另一頭，企業也要有合理的利潤。前任國家藥監局局長畢井泉撰文指出，國家醫保局要對集采設定有效報價的高限和低限，對於報價低於企業生產成本或社會公認生產成本的，按不正當競爭予以查處。防止極低價格擾亂市場，幫助企業收回研發、生產成本。

自2021年起，國家醫保局組織了全國29個醫療機構，對國家集采中選的仿製藥展開“真實世界研究”：曆時兩年，包含了14萬病例、23款仿製藥的成果顯示，一些集采中選仿製藥的臨床療效、安全性與原研藥相當。

十餘年間，張星一也慢慢打消曾經的顧慮。他眼看在評價的倒逼下，國內仿製藥企的工藝水平在不斷提高，逐漸和國際接軌。他盼望著未來有越來越多的人，能用平視的目光看待“國產”與“仿製”。