一款曾受到全球矚目的抗癌神藥，實際上卻沒有任何有效成分？
這款藥物，受到全球知名的頂級醫療專家的極力推薦；沒有通過臨床試驗審查和
FDA 批準，卻被源源不斷的送到醫生和癌症患者手中......
當這場「抗癌」騙局終於被揭開時，這兩位醫生卻被無罪釋放了。
抗癌神藥麵世？無人能複刻試驗結果
在上世紀 50 年代，有一種名為 Krebiozen 的抗癌藥物，曾在美國流通長達十幾年。
Krebiozen 最初由一位名叫杜羅維奇的醫生發現，他聲稱該物質提取自接種了牛放線菌的馬血清。
在最初的動物實驗中，他發現這款藥具有治療癌症的潛力：6 個月內，在 12 條患自發性癌症的貓和狗中，有 7 隻動物治愈，其餘 5 隻「病情明顯改善」。而根據在犬類自發性腫瘤中的活性，他確定藥物的單位劑量為 10ug。
1949 年，這名醫生將藥物帶到了美國伊利諾伊大學，並介紹給副校長艾維。在當時的醫療界，艾維是著名的生理學家，在癌症生理學和消化內科領域都進行了廣泛的研究，曾擔任美國生理學會會長。
而且艾維還在紐倫堡審判中裏，以證人身份出庭，駁斥納粹醫生「進行人體試驗符合倫理」一說，因此被譽為「美國科學界的良心」。
杜羅維奇的發現吸引了艾維的目光。杜羅維奇提供了 2 克 Krebiozen，並說服了艾維進一步研究。在進行動物實驗確定安全性後，艾維開始在人體上測試療效。
艾維（左，Andrew Conway Ivy）和杜羅維奇（右，Stevan Durovic），
圖源：Science
一年半後，艾維專門召開了一場新聞發布會，公布了 Krebiozen 在患者試驗中展示出的「顯著的臨床改善」結果：參與試驗的 22 名參與的癌症患者中，有 14 名患者還活著，而去世的 8 位患者，也沒有任何人死於癌症。
驚人的研究結果，再加上艾維的影響力，在醫療界掀起軒然大波。
一邊，杜羅維奇成立了 Krebiozen 研究基金會，並由艾維擔任主席。如果有醫生主動要求給自己的晚期癌症患者使用這款藥，該基金會就將現存的少量 Krebiozen 作為實驗性藥物、免費發放。
而在另一邊，全國各地先後有 10 家醫院和癌症研究中心著手試驗，試圖重現艾維的研究結果。但令人意外的是，除了艾維以外的研究人員，都沒有觀察到這款藥對癌症的任何影響。
爭議由此產生：它真的能夠有效治療人類癌症嗎？
監管的漏網之魚：藥物持續送到患者手中
這款藥首先遭到了美國醫學協會的質疑。
1951 年 10 月，JAMA 匯總報道了多家研究機構關於 Krebiozen 的負麵數據。該研究回顧了100 名接受治療的癌症患者案例，最終得出的結論為：98 名患者並未表現出「客觀的改善」，艾維所報告的「顯著效果」也沒有得到證實，即現有的科學證據並不支持這款藥物對治療癌症或任何其他疾病有效。
1952 年，一名臨床醫生曾進行過「釣魚執法」。他故意給研究基金會寫信，要求獲得藥物、給一位雙側全肺切除術的病人使用——在臨床上，根本就不存在雙肺全部切除後還能存活的患者。但基金會裏沒有任何人發出質疑，這款藥像往常一樣被送到了醫生手中。
麵對醫療界的質疑，艾維表示接受。但同時，艾維堅持認為，關於這款藥的研究才剛開始，還需要進一步的研究數據，美國醫學協會在此時下定論，為時尚早。
艾維（左三）和杜羅維奇（左二）拿著Krebiozen出現在公眾場合
圖源：參考資料
在將藥物免費分發給醫生 3 年多後，杜羅維奇在 1954 年向 FDA 提交了一份新藥申請，想要進行正式銷售。
該申請最終遭到了 FDA 的拒絕，但主要原因卻不是藥物缺乏安全性或有效性，而是 Krebiozen 「不在管轄範圍」。
根據 Science 報道，這款藥物被 FDA 視為一種生物製品、而非激素。在當時，真正對這款藥物擁有管轄權的是美國公共衛生服務生物標準司（PHS），該機構對病毒、血清、毒素等產品都具有管轄權，對「安全性、有效性」兩者都有要求。
杜羅維奇和艾維卻並不同意這樣的藥物分類，認為自己從未申請過生物標準。
管轄權上的不確定性，讓 Krebiozen 的上市懸而未決，但也沒能阻止它作為實驗性藥物、持續的送到醫生和患者手中，並從逐漸從免費發放變為「捐贈」。
在上市申請被拒絕後，負責分發和評估該藥物的基金會開始向接受該藥物的患者尋求「捐贈」。根據艾維的記錄，在大約 4200 名接受過 Krebiozen 治療的患者中，有 1/2～1/3 的人支付了費用。
Krebiozen，圖源：參考資料
幾年之中，這款藥物治療從最初的免費，逐漸到每劑 9.5 美元——這一切並未被當時的藥物相關的法律法規所禁止。
1961 年 4 月，艾維和杜羅維奇再次向 FDA 提交了新藥上市的申請，並在次年直接公開宣布了藥物療效：
（i）在 4200名 患者中，有 20%～70% 的患者的腫瘤大小在不同時期縮小；
（ii）33%～74%的患者在不同時期減輕或消除了疼痛，具體取決於所患腫瘤的類型；
（iii）在 51% 的病例中，Krebiozen 延長了以前臥床不起的患者的活動時間；
（iv）Krebiozen 將 10% 的病人的生命延長了 4～12 年，這些病人的醫生原本預計他們會在1年或更短的時間內死亡。
這份公開報告沒有得到其他任何機構的證實，醫療界中的質疑聲仍舊持續存在。
有學者在 JAMA 指出，根據基金會公布的資料，大約 79.5% 的醫生隻用 Krebiozen 治療過一個患者：「如果這個藥是有效的，肯定會被醫生們反複使用。為什麽這麽多醫生隻用過一次？」
為了回應醫療界的質疑聲，同時也獲得更多資金支持、進一步研究， 基金會邀請美國國家癌症研究所對該藥物進行審查，並在確認後藥物有效性後資助後續的臨床試驗。
真相與欺騙
這一切在 1962 年被各方頂上了輿論的巔峰。
1962 年 8 月，美國國家癌症研究所成立了包含 24 名專家的癌症專家委員會，對 Krebiozen 進行審查。基金會被要求分別向 FDA 以及 美國國家癌症研究所提供藥物樣品。
專家組對 Krebiozen 進行審查，圖源：FDA
當專家組正因病例記錄的數據不足而停滯時，FDA 向專家小組送上了調查到的基金會檔案中 508 名患者的治療記錄。
在這些治療記錄中，專家小組發現了蹊蹺：例如在一位使用 Krebiozen 的膀胱癌患者去世 4 年後，艾維對於該患者的隨訪記錄還顯示「膀胱鏡檢查結果顯示正常，患者恢複良好」......
而此前艾維最初召開新聞發布會、公布的 22 位患者數據也是錯誤的，接受治療的患者中實際上有 10 名已經死亡，並且全部死於癌症。
與治療記錄同時送上的，還有 FDA 的化學專家對於這款藥物的成分分析：Krebiozen 實際上為肌酸，天然存在於人類和動物的肌肉中。該分析直接推翻了此前的的理論基礎——杜羅維奇稱該藥物是一種抑製癌細胞增殖的激素。
更加諷刺的是，真要說這款藥物的量產的話，比杜羅維奇想象的要容易得多。
此前，杜羅維奇一直使用苯來提取 Krebiozen。而作為一種氨基酸衍生物，肌酸在苯中極難溶解，但如果使用純水作為溶劑的話，他其實可以從每匹馬身上獲得較此前數百倍的藥物 。這或許也能解釋為何 FDA 後來對更多藥物樣本做檢測時，發現有的連肌酸都沒有，隻有溶劑礦物油。
肌酸，圖源：參考資料
第二年 10 月，美國國家癌症研究所公開宣布：該藥物完全無效，政府不會對它進行任何試驗資助。
在美國國家癌症研究所的報告中，專家組表示：「根據審查的數據和用於評估抗腫瘤反應的客觀標準，我們一致認為 Krebiozen 作為抗腫瘤藥物是無效的。雖然其中極少數患者在治療期間出現了不同程度的腫瘤消退，但大多數的有效性值得商榷。」
另外，美國國家癌症研究所的所長表示，由於該藥物的理論已經無效，在實驗動物中也沒顯示出「持續強大的抗癌活性」，因此沒理由再開展任何臨床試驗。
圖源：Science
被政府告上法庭後，兩位醫生被無罪釋放了
得不到任何政府資助的同時，這款藥還麵臨違法銷售的指控：在審查開啟的同一年，FDA 變更了新藥相關法規。
在沙利度胺事件之後，FDA 通過了《基福弗-哈裏斯藥物修正案》，涉及新藥有效性、生產控製以及批準或撤回批準的通知等，以確保藥物有效性和更高的藥物安全性。
這是首次提出，藥品製造商必須在銷售產品之前向 FDA 證明其產品的有效性。
隨後，Krebiozen 被禁止在各個州流通，美國政府也對杜羅維奇和艾維發起了起訴，罪名包括共謀、貼錯藥物標簽以及向政府作虛假陳述等。如果罪名成立，兩人將麵臨幾十萬美元的罰款，並終身監禁。
但在經過 9 個月的刑事審判後，杜羅維奇和艾維卻被無罪釋放。
根據 Science 報道，該審判僅存的記錄顯示，分歧在參與定罪的陪審團中產生：證人席和旁聽席上，坐滿了支持這款藥物的人，甚至包括仍在使用它的患者；另一方麵，艾維此前的聲望也影響了陪審團的判斷——在 Krebiozen 事件之前，他被譽為「美國科學界的良知」。
無罪釋放後，給美國帶來這款藥物的杜羅維奇又被指控犯有逃稅，他選擇逃離美國。FDA 局長怒斥：「Krebiozen 就是一場殘酷的騙局，患有可治療癌症的人每依賴它一天，就離死亡更近一天。」
致謝：本文經 遺傳學博士、藥企研發科學家 周葉斌 專業審核
【注】
遺傳學博士、藥企研發科學家 周葉斌 審核意見：
Krebiozen 發生的時代距今已非常久遠，但其中折射出來的問題，比如如何明確藥物的有效性，藥物送到病人手上前需要經過什麽樣的驗證程序，監管部門應該如何管理，都是過去半個多世紀醫學、醫藥領域不斷思考、探索、完善的方向。
Krebiozen 事件中，有些情況由於監管的大幅改善，不太可能在當下重演。例如 FDA 對臨床試驗已有更完善的監管，不太可能出現 Krebiozen 那種從臨床前動物實驗起，都沒有核實，卻已有大量病人使用，還嚐試用未經核實的試驗數據上市。
可在另一方麵，類似 Krebiozen 中的明星科學家/醫生憑借個人影響力，推廣缺乏必要證據的藥物，並未完全絕跡。隨著社交網絡的興起，甚至比 Krebiozen 的時代更容易發生，也更容易造成更廣泛的威脅。
我們恐怕永遠無法清楚曾經是科學界良心，站在紐倫堡法庭上反駁納粹醫生的艾維為何會選擇在 Krebiozen 事件中扮演如此不光彩的角色。或許是再優秀的科學家也會有認識上的盲區，也或許是對金錢、名望的貪婪可能可以衝破任何人的道德底線。
我們能做的隻有總結並牢記 Krebiozen、沙利度胺等過往災難性事件的教訓，堅持以科學證據為重，對任何權威的個人意見，多一分警覺，少一分盲從。