美國mRNA疫苗諾獎得主沒有那麽慘

中國人喜歡看熱鬧，他們不是看出修飾核苷酸後能夠使mRNA更容易存活這一創造，而是為了流量專門去誇大諾貝爾獎得主的職業遭遇。當然Katalin Kariko也是一個great story teller，她的這點很值得我們學習。

我見到的最雷人的標題是“這位屠夫的女兒如何獲得諾獎”，所有我們桌上的肉類是否都是屠夫們的產物？

現在通過訪談透露出更多的Katalin Kariko的職業人生的細節，在UPenn發海報慶祝的時候，看看當年那些Penn的係主任們是如何對待她的。

她仍然難忘賓大在10年前將她踢出大學，在接受諾貝爾獎記者Adam Smith采訪時，使用的是她被“kicked out”。

這是她在更早時接受采訪時說的：“2013年，卡裏科與賓夕法尼亞大學又發生一次不愉快，校方拒絕恢複她1995年降薪的教師職位，又在知識產權許可上與她產生分歧（賓大將知識產權賣給了另一家公司）。最終，卡裏科選擇辭職，加入BioNTech並擔任高級副總裁。校方對卡裏科極盡刻薄，稱BioNTech是一家連網站都不存在、名不見經傳的小公司，暗示卡裏科的選擇毫無價值”。

我們也不能責怪Penn, 如果在任何美國很多一流醫學院，她也會麵對同樣的命運，美國學術之路就是這麽殘酷。這裏關鍵是錢，誰都不願意養活你，隻有你有價值才能在美國學術界生存。你必須抬起頭，在優秀人群中相信自己。

普林斯頓可以善待《美麗心靈》電影裏的諾獎得主John Nash, 讓他患精神病還在校園。但是他是單槍匹馬的數學家，學校的付出有限，如果Nash要求普大每年百萬運轉實驗室看看？

我們學校的著名教授Charlie Parker夠優秀吧，幾乎在前列腺素領域獲得諾貝爾獎，但是當他失去基金後照樣關門。我是看著他過來的，最後一個印度技術員走後，他自己做實驗。然後實驗室關門後，自己在以前學生的實驗室找空位做實驗，人家曾經是科主任一級的人。

Katalin是典型的美國移民科學家的奮鬥史，與走路順利的耶魯畢業生相比，充滿坎坷。但是她仍然是相當幸運的，在美國常春藤至少當過教授，後來又做資深副總裁。

想想更多的優秀美國移民科學家，他們的大部分都不可能做教授，一輩子都沒有她這樣的機會。

讓我們再看這段轉言：“距離最早卡裏科研究mRNA過去整整32年（至2020年）。32年中，卡裏科個人年收入從來都沒有超過6萬美金，在冷門到幾乎無人問津的領域內堅持耕耘，無數次被拒絕、甚至被降職”

這個傳言幾乎不可能是真實的，Penn的pay scale（教授工資定級）不會是這樣的。況且她在2013年就被迫從Penn辭職了，去德國成為BioNTech 的SVP，怎麽至2020年的32年間沒超過6萬？

我可以這樣猜測一下，Katalin現在的資產總值應該超過了千萬美金，包括退休金，房產，工資和股票分紅或獎金。這對於隻將800元縫入女兒玩熊的東歐移民，已經是美夢成真了，對任何人都是。

這是她們的Immunity論文的發表過程。Nature拒稿諾獎工作隻需24小時，我們也經曆過這樣的拒稿，隔壁教授曾經解釋說，英國人不懂美國英語：

“卡裏科：這個進展，如你所說，我們首先發送到《自然》雜誌，在24小時內，他們就拒稿，認為我此前在這方麵沒基礎（incremental contribution，逐步累積的貢獻）。我是大學才開始學英語的，所以還要查“incremental”這個詞的意思！不管怎樣，我們隨後把它送到了Immunity，他們接受了它。德魯和我幾乎做了所有的工作。即使在58歲的時候，我也沒有太多的人力或資金援助來進行實驗，所以我隻能自己動手做。2008年，我們花了一段時間在Molecular Therapy《分子治療》上發表了後續論文”

有讀者稱她英語沒有問題，但是離真正英語好還是有距離的。

Katalin稱她在58歲還在做實驗，這也沒什麽，根本不慘。科學家本身就是應該做實驗的，就像醫生應該看病人，谘詢老師必須帶學生一樣。在我看來，做實驗的樂趣超過了坐辦公室。

世界引用率之最的Oliver Lowry在70-80歲都拿著冰盒做實驗，他曾經這樣說，有人付工資讓自己做喜歡的東西，這是世界上最幸福的職業。

這裏講點免疫學的基礎知識，人體核酸含有大量被修佈的核苷酸，而細菌和病毒裏則少，所以人體免疫係統專門攻擊外來物，對自己身體的東西則耐受。

這是免疫係統中經常會遇到的識別“自己”和“異己”的問題，弄不好就會得自身免疫性疾病，讓你痛苦不堪。諾貝爾得主Katalin Kariko的創造正是讓免疫係統也耐受外源mRNA, 從而為人類造福。

這是十分聰明和了不起的成就，通過生化學家與免疫學家通力合作才取得的。Drew Weissman是福奇訓練出來的免疫學家，他在接受諾貝爾采訪時說，他們是在實驗台一起做實驗的。

可以延伸說一下，Katalin Kariko和Drew Weissman的合作關係。他們的鮮明反差已經超過了女士和男士，前者多語，後者不太健談。前者是高大金發的北歐態式的奧運金牌母親，後者是細心的猶太人。

後者向前者發工資，但是前者將技術帶入後改變了實驗室，這裏Weissman的胸懷了得，這是發生在Penn的所謂Weissman Lab的故事。

可以談點別的，那些我怎麽告訴華大優秀的MD/PhD學生的話。我說你未來是否能成功，關鍵看你如何為人，因為你科學上已經很聰明。

你未來建實驗室，或者拿到NIH Grant, 你一定要擺正心態。千萬不要以為是你在為博士生或博士後發工資，應該認為美國納稅人相信你，委托你，使用這些工資去做精采的科學。

冷泉港亞洲CEO季茂業的照片，經允許轉載。上周他們舉行了慶祝重組DNA五十周年的紀念活動，著名科學家雲集。Eric Lander和Francis Collins還有老的時候，張鋒也受邀赴會。首先講的還是華大醫學院校友Dan Nathans發現限製性內切酶的故事，他長期在Johns Hopkins當教授，華大與Hopkins相連。

Katalin Kariko在諾獎電話中談到此會議，說剛從Cold Spring Harbor 回來。季老師說：“大家都是移民，共鳴多”。Katalin在冷泉港也受邀講mRNA治療，我可是見識過匈牙利的優秀化學家，這次在英國開會，匈牙利同行教我好多。

從Katalin的幻燈看，她們的切入點是自然的tRNA，她們發現tRNA因為含有修佈的核苷酸而不被機體的免疫係統排斥。我想她們認識到這點後，以後就可以設計轉錄試驗，加入從公司裏買的修佈好了的核苷酸，這樣治療用mRNA就成行了，可以去讀他們Immunity論文。現在馬後炮說來都很順，隻是很多時候擺在眼前的東西，我們都看不見。

[俺是農民]

那個年代的AP助理教授年薪隻有6萬到7萬多，而且她多次降薪，拿不到6萬是一定的。至於她是否在公司裏拿很多錢，那個不知，應該說她在大學裏做研究時沒有拿超過6萬是一定的。就算現在，很多私立大學的年薪也不高，而且主要是靠基金出錢，沒錢哪個大學都趕人，UPENN更加嚴格。

[誠信]

"華人是否早就多了一個諾獎得主，更多病人得到博主救治？隨便問一問。"

+1

[czhz]

irisin2021 基本準確。2005年文章試驗多種修飾後發現m6A 甲基化（目前最熱門的RNA修飾研究領域）和s2U 假尿嘧啶置換抑製免疫反應效果最好，其它修飾，包括各種其它類型甲基化效果一般。後續研究發現將置換後的假尿嘧啶甲基化後效果達最佳，所以現在的疫苗都是甲基化假尿嘧啶。假尿嘧啶置換是關鍵，甲基化是最大路的修飾思路。

[打胡亂說]

博主把大把時間，花在寫博客，包括八卦（秦付等），讓俺們小老百姓看的開心，謝謝。如果博主像Kariko那樣，隻對科研治病救人感興趣，華人是否早就多了一個諾獎得主，更多病人得到博主救治？隨便問一問。

[xiaoxiao雨]

as an immigrant probably she should feel blessed. Apparantly she still has the strong desire for honor.

[清漪園]

同意吳教授，Kariko算不上慘，她一直在為自己喜歡的事情努力著。她和這個世界上千千萬萬的科研人員一樣，像賽艇運動員那樣，背對著自己前進的方向，看不見終點，隻能感覺背後某處大概就是方向。她很幸運，成功到達終點，而千千萬萬的人沒有。

[BMC]

RNA contains four bases, abbreviated A, U, G, and C, corresponding to A, T, G, and C in DNA, the letters of the genetic code. Karikó and Weissman knew that bases in RNA from mammalian cells are frequently chemically modified, while in vitro transcribed mRNA is not. They wondered if the absence of altered bases in the in vitro transcribed RNA could explain the unwanted inflammatory reaction. To investigate this, they produced different variants of mRNA, each with unique chemical alterations in their bases, which they delivered to dendritic cells. The results were striking: The inflammatory response was almost abolished when base modifications were included in the mRNA. This was a paradigm change in our understanding of how cells recognize and respond to different forms of mRNA. Karikó and Weissman immediately understood that their discovery had profound significance for using mRNA as therapy. These seminal results were published in 2005, fifteen years before the COVID-19 pandemic.

[BMC]

@irisin2021: 請仔細閱讀諾獎委員會的官方聲明，它明確指出, Kariko發表在2005Immunity的文章（甲基化RNA以逃避免疫攻擊）是她獲今年諾獎的原因。

[irisin2021]

假尿嘧啶不是尿嘧啶的修飾物，而是同其他4種堿基一樣，獨立存在的第5種堿基。

[irisin2021]

微博中有一個博文“我的師姐-mRNA技術奠基人卡特琳-卡裏科博士”。比較準確介紹了Dr.Kariko。目前網上許多文章並不準確。她對科學的貢獻不是mRNA，而是“假尿嘧啶和假尿嘧啶在mRNA中的生物作用“，她提出，DNA有四種堿基，而mRNA有五種堿基，缺一不可。covid疫苗隻是她這個理論的應用而已

[BMC]

Typo, 應該是TLR 而不是TRL

[BMC]

今年的諾貝爾醫學獎授予了對的人和對的事，但也有遺憾，漏掉了間接促成RNA疫苗的人，我認為這人也應獲今年諾獎。Kariko 獲獎的原因是她在2005年發表在Immunity 的文章，提出用甲基化RNA 的方法免除RNA 受到TRL3, TRL7 和TRL8的免疫攻擊而得以在體內轉譯蛋白質，但這個發現不是Kariko 的原創，她是受到甲基化DNA的CpG片段可以使DNA免受TRL9攻擊這一發現的啟發才想到甲基化RNA. 第一個做甲基化DNA的人才是最重要的的RNA疫苗的功臣。這與MIT的張鋒與伯克萊加大的Jennifer Doudna爭2020諾貝爾醫學獎有點相似。Doudna 是基因編輯CRISPR的發明者，但隻是在原核細胞上。後來張鋒把CRISPR應用到真核生物細胞上，這就極大地擴大了基因編輯技術的應用。Doudna的技術隻是一種實驗室技術，而張鋒的技術有很大的商業價值。二人因此而為專利權和諾獎爭得不可開交。最後Doudna得2020諾獎，張鋒卻贏了專利官司。我覺得這是最合理的，因為Doudna是發現者，而張鋒是應用者，而諾獎講究原創性，所以給了Doudna. 如果你明白了為什麽Doudna而不是張鋒得2020諾獎，你可能也會覺得今年的諾獎不包括DNA甲基化逃脫免疫攻擊的發現者確實不公平。

[宇都宮]

謝謝好文分享！想起了“耐得住寂寞”的母親，她把一輩子奉獻給了科研，最後因病早逝。

[雅美之途]

回複 '零不是數' 的評論 : 謝謝，必須相信我，放朋友圈時改過一次。

[零不是數]

精彩，不是“精采”。